细胞焦亡，亦称为细胞炎性坏死，是一种通过炎症小体引发的过程，涉及Caspase-1等多种Caspase酶的激活，导致Gasdermin家族成员如GSDMD的剪切和聚合作用，最终造成细胞膜穿孔并引发细胞死亡。这种死亡机制不仅在髓系细胞如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞中普遍发生，也在CD4+ T细胞、角质细胞等其他细胞类型中观察到。细胞焦亡在多种疾病中扮演关键角色，包括感染性疾病、神经系统疾病、动脉粥样硬化和肿瘤的形成与发展。鉴于其在疾病机制中的重要性，近年对细胞焦亡的研究引起了广泛关注，以下是一些精选文章，为进一步研究提供参考。
1、Distinct GSDMB protein isoforms and protease cleavage processes differentially control pyroptotic cell death and mitochondrial damage in cancer cells
Cell Death Differ（IF:12.4）
Gasdermin-B（GSDMB）展现出在癌症等多种疾病中具有死亡依赖和独立的功能。特别是，GSDMB的N端成孔结构域在Granzyme-A作用下切割释放，导致癌细胞死亡，而未切割的GSDMB则促进肿瘤行为（如侵袭、转移和耐药）。本研究识别了GSDMB介导细胞死亡所需的关键区域，并首次阐述了四个翻译亚型（GSDMB1-4）在细胞死亡中的不同角色，指出外显子6对GSDMB介导的细胞死亡至关重要。缺少外显子6的GSDMB亚型（GSDMB1-2）无法触发癌细胞死亡。在乳腺癌中，GSDMB2的存在与不良临床结果相关，而含有外显子6的亚型（GSDMB3-4）则不是。此外，含外显子-6的GSDMB N-末端可以破坏细胞膜并引发线粒体损伤，与细胞死亡及线粒体损伤相关的关键残基已在外显子6及N端其他区域被确定。特定蛋白酶（如Granzyme-A、中性粒细胞弹性蛋白酶和半胱天冬酶）对GSDMB的切割在调节焦亡中起不同作用，免疫细胞来源的Granzyme-A能切割所有亚型，但只有含外显子6的亚型会诱发焦亡。相反，其他蛋白酶的切割生成无细胞毒性的短N端片段，显示出对焦亡的抑制作用。这些发现为理解GSDMB在疾病中的作用和未来的GSDMB靶向治疗提供了重要见解。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-023-01143-y
Angew Chem Int Ed Engl（16.6）
虽然沸石咪唑框架-8（ZIF-8）纳米颗粒（NPs）已在癌症治疗中得到应用，其激发免疫反应的能力仍未充分理解。本项研究首次揭示了ZIF-8 NPs能够通过胱天蛋白酶1和gasdermin D（GSDMD）依赖的路径自发诱发细胞焦亡。这种细胞死亡方式包括坏死性和具有免疫激活特性的细胞死亡（ICD），有效地触发局部免疫响应。此外，通过将线粒体去极化剂羰基氰化物间氯苯基腙（CCCP）包装入ZIF-8 NPs中，进一步强化了焦亡过程。通过Pluronic F127修饰并结合CCCP的ZIF-8 NPs（F127ZIF-8CCCP NPs）能够激活抗肿瘤免疫反应并改变抑制性肿瘤微环境（TME），从而有效抑制肿瘤生长。这项成果为ZIF-8在生物医药领域的应用开辟了新途径，并为热诱导的癌症治疗策略提供了有价值的参考。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202215307
3、ASC-expressing pyroptotic extracellular vesicles alleviate sepsis by protecting B cells
Mol Ther(IF:12.4)
焦亡是一种导致细胞膜破裂和炎症反应的程序性细胞死亡方式。值得注意的是，焦亡过程能够产生众多纳米级的细胞外囊泡。虽然非炎症性的凋亡细胞死亡产生的凋亡囊泡（apoVs）已被广泛研究，展示了其多样的生理作用和潜在的治疗应用，但焦亡细胞释放的细胞外囊泡（EVs）的属性和功能仍然不甚明了。本项研究成功从体外培养的间充质干细胞（MSCs）及脓毒症模型小鼠的血液中分离并鉴定了焦亡过程中产生的EVs（pyroEVs）。与apoVs相比，pyroEVs同样富含膜联蛋白V、钙网织蛋白等EV通用标志物，但凋亡相关的切割caspase-3表达降低。独特的是，pyroEVs专门携带焦亡特异标志物，如凋亡相关斑点样蛋白（ASC）。更为关键的是，来自MSC的pyroEVs能够保护脓毒症小鼠中的脾脏和骨髓B细胞，减轻炎症反应，并显著提高存活率。机制研究表明，pyroEVs上的ASC与B细胞结合，通过抑制Toll样受体4信号途径减少细胞死亡。这项研究不仅阐明了pyroEVs的独特特征，也展示了它们在调节脓毒症和B细胞免疫响应中的潜在治疗价值。
原文链接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00670-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001623006706%3Fshowall%3Dtrue
4、D-Mannose reduces cellular senescence and NLRP3/GasderminD/IL-1β-driven pyroptotic uroepithelial cell shedding in the murine bladder
Dev Cell（IF:11.8）
随着年龄增长，衰老成为引发疾病的关键风险因素，主要表现为感染易感性增加、维持生理稳态的能力下降、应对压力的效率降低以及再生能力减弱。特别是，尿路感染（UTI）在老年人中更为常见，但衰老对尿道粘膜影响以及衰老和疾病之间联系的具体机制尚不明确。本项研究观察到，与年轻小鼠相比，老年雌性小鼠的尿道上皮中溶酶体积累增多，酸性磷酸酶活性下降，表明自噬通量减少，细胞稳态受损。老年小鼠的膀胱还显示出活性氧（ROS）的累积和氧化还原反应能力的下降，暗示氧化应激加剧。此外，发现老年尿道上皮具有典型的衰老相关分泌表型（SASP）、持续的NLRP3炎症复合体活动和Gasdermin-D依赖的焦亡。这导致老年小鼠尿道上皮细胞的长期脱落，加剧了年龄相关的尿道上皮功能障碍。在大肠杆菌感染后，老年小鼠显示出细菌负荷增加，更易发生自发性复发性UTI。值得注意的是，D-甘露糖处理能够恢复自噬通量，逆转SASP，并减轻ROS和NLRP3/Gasdermin/IL-1β驱动的老年上皮细胞焦亡和脱落。这项研究揭示了衰老如何影响膀胱生理，单纯的衰老就能增加细胞应激和感染易感性，并展示了甘露糖补充作为一种潜在的抗衰老治疗策略，用以对抗年龄相关的尿道上皮功能障碍。
原文链接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00615-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1534580723006159%3Fshowall%3Dtrue
