【期刊速览】《Neuro-Oncology》2024年10月速览

Neuro-Oncology

2024年10月速览

 CONSENSUS REVIEWS 

脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤，由于人口老龄化和神经影像学的进步，其发病率正在增加。本共识由国际脑膜瘤联盟成员共同撰写，旨在为临床医生、研究人员和患者提供关于脑膜瘤（Meningioma）最新的科学进展和治疗范式。

1. 脑膜瘤的流行病学和风险因素：

在美国，脑膜瘤是最常见的非恶性原发性脑肿瘤，发病率随年龄增长而上升，女性发病率是男性的2.3倍。大多数脑膜瘤为CNS WHO 1级，10年相对生存率较高。种族差异显著，黑人患者发病率高于白人。MLLT10基因变异与脑膜瘤风险增加有关。已知危险因素包括电离辐射、肥胖、甲氨蝶呤治疗和吸烟。

2. 基因组学生物学、病理学分类、分子分类：

神经纤维瘤病-2型（NF2）基因是脑膜瘤发展的重要遗传因素，其突变率在不同级别的脑膜瘤中有所差异，与肿瘤的侵袭性和生物学行为相关。NF2编码的Merlin蛋白参与抑制细胞增殖信号通路，其缺失可能导致细胞增殖增加和对治疗的抵抗。此外，脑膜瘤的解剖位置与特定基因突变有关，如NF2缺失的脑膜瘤多位于脑凸面或颅底后外侧，而非NF2突变的脑膜瘤则常见于前颅底。其他基因突变，如TRAF7、KLF4、AKT1等，也在脑膜瘤中被发现。

2021年发布的WHO CNS分类第5版首次将分子标准纳入CNS WHO 3级脑膜瘤定义，包括TERTp点突变或CDKN2A/B纯合缺失，但这些分子改变在脑膜瘤中少见。通常基于组织病理学特征进行分级，如有丝分裂象数量或至少3个“软”标准（片状结构、富细胞性、小细胞形成、大核仁、自发坏死）的识别。

近年来，研究者们致力于建立脑膜瘤的分子分类系统，以更准确地反映肿瘤生物学和预后。2017年的研究首次提出了基于DNA甲基化的分类，将脑膜瘤分为六个亚组，并结合临床变量预测临床结果。后续研究发现了四个稳定的分子亚型（MGs），每个均具有独特的生物学特征和临床意义。其他独立研究也提出了类似的分类方案，尽管命名和分类存在差异，但都揭示了脑膜瘤的共同生物学特征；这些分子分类系统补充并可能优于现有的WHO分级。

3. 诊断和影像学：

脑膜瘤常在出现症状时被诊断，CT和MRI是主要的影像学诊断工具。脑膜瘤的组织学亚型可能与术后并发症风险增加有关。血管成像有助于评估肿瘤对周围血管的影响。术前栓塞的效益和风险存在争议。

脑膜瘤研究缺乏标准化治疗反应标准，RANO工作组建议使用6月PFS作为临床试验终点。正电子发射断层扫描（PET）使用生长抑素受体配体，如[⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE，为脑膜瘤的诊断和治疗提供了新的可能性，但其成本效益和局限性仍需进一步研究。

4. 脑膜瘤的治疗：

手术是治疗脑膜瘤的主要手段，旨在获取组织诊断、缓解占位效应及神经系统症状。切除范围是预后关键，神经导航等辅助手段有助于减少神经损伤。

Simpson分级评估切除程度，但其作用有争议，特别是在颅底脑膜瘤中，切除硬脑膜可能增加并发症风险。手术策略应考虑医生经验、患者意愿及风险承受能力。有学者倾向于简单地将切除范围为全切除（GTR）和次全切除（STR），前者表明所有肿瘤都被切除，而不管底层硬脑膜如何处理（类似于Simpson分级1-3级），后者表明部分肿瘤残留（Simpson分级4/5级）。这一分级已被欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和放射治疗肿瘤组织（RTOG）等组织采用。

内镜技术的发展为脑膜瘤手术提供了新的入路选择，其能扩展至前颅底包括嗅沟和鞍区脑膜瘤（或更少见地，中颅窝、后颅窝或眼眶内的肿瘤），小的前床突脑膜瘤是内镜手术的主要候选。

放射治疗是脑膜瘤的重要治疗方式，可用于主要治疗或手术后的辅助治疗。EANO指南建议对特定患者使用放疗，包括无法手术或手术风险高。多项研究支持在高级别脑膜瘤中使用辅助放疗，但最佳剂量和时机尚不明确，需进一步的随机对照试验。WHO分级系统在脑膜瘤治疗中存在局限性，分子预后改变可能对选择放疗患者有帮助。

脑膜瘤传统治疗以手术和放疗为主，但针对复发性和侵袭性亚型，新的药物治疗正在研究中，包括酪氨酸激酶抑制剂和针对VEGF通路的单克隆抗体。舒尼替尼和贝伐单抗等药物在临床试验中显示出一定的疗效。基因驱动的治疗策略也在试验中。免疫疗法如PD-1抑制剂派姆单抗在治疗中显示出潜力。目前，需要更多试验来确定更有效的全身治疗方法，分子分类可能对患者选择靶向治疗有重要意义。

5. 术后生活质量：

脑膜瘤患者在诊断和治疗后，健康相关生活质量（HRQoL）常受影响，症状如癫痫、运动感觉缺陷、认知障碍等可长期存在。手术短期内可改善症状，但多数患者长期HRQoL较低。癫痫控制对改善HRQoL非常重要，而多次手术和放疗可能降低HRQoL。疲劳是常见症状。放疗可能短期内改善某些HRQoL，但长期可能有认知下降风险。目前缺乏针对脑膜瘤患者HRQoL的标准化评估工具和特定干预措施，分子标志物与生活质量的相关性研究不足，需进一步探索以提供个性化治疗。

癫痫发作是脑膜瘤患者常见的症状，与多种因素相关，如肿瘤体积、位置、WHO分级、脑水肿等。NF2突变和特定基因突变（如SMO、PRKAR1A、SUFU）可能增加术前癫痫发作风险。治疗主要依靠手术切除，术后可能需要抗癫痫药物治疗，但最佳持续时间尚无统一标准。预防性使用抗癫痫药物存在争议，但对有危险因素的患者可能需要考虑。正在进行的STOP 'EM试验可能为无癫痫发作的脑膜瘤患者提供新的治疗指导。

6. 未来研究方向：

脑膜瘤临床试验面临挑战，包括缺乏统一的分子分类法和标准化结果报告。理想分类应基于生物学并易于实施，以减少生物学异质性对治疗反应的影响。PFS-6作为主要终点需基于现代对照基准，且应标准化其改善标准。适应性临床试验设计和实时数据调整可提高试验效率。研究人员、临床医生和监管机构的合作对改善脑膜瘤临床试验至关重要。

【张博塬，万大海】

2. 神经肿瘤学会和美国临床肿瘤学会关于实体瘤的脑脊膜转移：临床管理和未来方向的共识综述

Leptomeningeal metastases from solid tumors: A Society for Neuro-Oncology and American Society of Clinical Oncology consensus review on clinical management and future directions 

Jessica A Wilcox and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1781–1804,doi: 10.1093/neuonc/noae091

柔脑膜转移（LM）是一种可治疗但无法治愈的晚期癌症并发症。在临床研究、早期诊断和药物开发方面引发了新的问题。美国临床肿瘤学会聚集了多学科专家组成国际团队，旨在就这些紧迫的问题达成共识，并为未来的发展方向提供指导。

1. 生物学：

• 脑膜转移瘤的转化研究滞后于脑外和颅外转移瘤。（包括：扩散机制、营养缺乏的脑脊液内生存、局部免疫相互作用、以及治疗抵抗）

• 可通过活体动物体内进行迭代细胞系选择、创建来自实体瘤原发灶的LM预临床模型，创建能够向脑膜定向迁移的细胞亚群。将这些细胞注射到同种异体移植和异种移植模型中，再现人类疾病。

• 跨机构统一脑脊液采集和处理标准化，促进研究发现并简化脑脊液储存程序。

• 鼓励开展温尸检项目，以研究脑膜上的细胞。

2. 流行病学：

• 由于其相对罕见、诊断限制、大多数流行病学研究未将LM纳入其中，因此LM的发病率难以量化。

• LM的预后差且差异较大，应根据癌症和患者特异性进行临床试验的个性化辅导和设计。

• 创建多国患者登记系统可为在更大范围内分析LM的生物学和预后提供便利，并可作为临床试验设计中合成对照样本人群。

3. 影像学：

• 作为涉及整个脑脊髓轴的疾病状态，LM患者应在诊断时及常规疾病监测时，接受高质量的MRI脑部和全身脊髓检查，包括有与无对比剂的影像。

• 为了提高LM监测效果，应使用1.5T和3T MRI扫描仪，在诊断和监测时点保持MRI扫描仪的一致性，包括在3D T1增强后对比图像中使用1毫米体素，以及将重建层度设置为3毫米以增强对细小新生物的检测。

• 应在所有有可疑脑膜强化迹象的患者中进行CSF采样，以确认LM诊断并排除影像学类似病变。

4. 液体活检：

• 脑脊液细胞学检查是诊断LM的金标准，应在所有患者中进行采集，无论是在诊断时还是在治疗医师的指导下监测疾病进展。

• 由于脑脊液细胞学的敏感性较低，对LM有强烈怀疑的患者应在优化的采集和处理程序，在阴性结果的情况下推荐进行第二次脑脊液穿刺。

• 一些三级癌症中心提供了具有更高敏感性和有潜力指导治疗决策的脑脊液生物标志物，包括稀有细胞捕获技术和循环肿瘤DNA。

5. 治疗：

• LM是一种弥漫性中枢神经系统病变，传统的体外放射治疗都是姑息性干预措施。

• 质子CSI在成人LM的I/II期研究中显示出与IFRT相比较合理的毒性和更优的生存率，其可能是在综合考虑患者身体状况、颅外疾病和治疗目标情况下的一种治疗选择。

6. 系统性全身治疗：

•所有患有LM的患者，应优先考虑中枢神经系统生物活性和血-脑脊液屏障通过性的系统性治疗方法，以治疗活动性疾病并预防脑膜播散。

•对LM的系统性治疗应包括脑脊液药代动力学和药效学分析，以更好地了解血-脑脊液渗透和局部生物活性。

7. 鞘内治疗：

• 鞘内化疗对于具有薄线性LM病灶且脑脊液流通无阻的患者效果最佳。

• 非靶向的鞘内治疗在历史性临床试验中显示出2-4个月的中位生存期。最近研究的鞘内治疗在I/II期试验中显示出4-9个月的中位生存期。

• 随着新疗法的研发，鞘内药物开发将从临床前测试、药物制备和转换至人体剂量的标准化和一致性中受益。

8. 外科手术：

• 对于接受鞘内化疗的患者，脑室接入装置可以简化给药、增强药物循环，并与更好的生存率相关，其优于腰椎药物输送装置。在需要频繁进行脑脊液采样或临床研究环境中以改善药代动力学监测时，也可以考虑早期植入装置。

• 现代对脑室接入装置的研究表明，其并发症发生率（2%-10%）低于以往报告的（10%-15%）。

• 脑脊液分流装置在治疗的大多数患者中可缓解颅内高压症状，可作为姑息性治疗措施提供给患者。

9. 临床试验设计：

• LM的临床试验既可行又必要。

• LM诊断标准的一致性应作为优先考虑的事项。

• 总生存期仍然是LM临床试验中最客观的结局指标。

• 在使用无进展生存期作为系统性疗法的临床终点时，应收集有关进展部位（体外与脑内）以及脑内进展是否由于脑实质或脑膜转移引起的数据。

• 在LM的I期试验中，应考虑广泛的入组标准，以涵盖各种癌症类型。在II/III期试验中，严格的标准将有助于最佳地评估疗效。

• 评估中枢神经系统药物疗效的临床方案应设计有专门的脑部和脑膜转移组，并包括脑脊液药代动力学分析。

• 鼓励多中心参与临床试验执行，以促进合作，改善患者的可及性，并防止因招募速度慢而导致的研究早期终止。

10. 新治疗方案：

• 继续宣传，鼓励LM患者参与由制药公司赞助的针对新兴系统性疗法的临床试验。

• LM转化研究的活跃领域包括：针对LM代谢的治疗方法、增强LM与局部免疫微环境相互作用的疗法、经脑室注射的放射性粒子，以及增强血-脑脊液屏障穿透的重组或偶联药物。

 REVIEWS 

2016年、2021年WHO改进了CNS肿瘤分类，将IDH突变状态与组织学类型结合形成整合诊断，同时部分IDH抑制剂进入临床试验，需要对2级和3级IDH突变型胶质瘤的生物学和最佳治疗方法进行重新评估。笔者总结了近期关于IDH突变型胶质瘤的研究成果。

1.IDH突变型胶质瘤的临床风险因素：根据2016年以前WHO CNS分类，已确定低级别胶质瘤患者的预后因素包括：年龄、体能状态、是否有癫痫发作与是否存在神经系统功能缺损、肿瘤大小、放射学特征（包括有无增强）、肿瘤生长速度（TGR）、肿瘤分级和治疗方式（包括切除范围）。但基于最新的肿瘤分类，需要对IDH突变型胶质瘤进行新的当代队列研究，研究内容涉及诊断和治疗的各个方面，以了解患者的预后。

2.与IDH突变型肿瘤患者预后相关的临床因素：在大多数针对IDHmt星形细胞瘤患者的研究中，年龄不是其预后指标；年龄、体能状态可以是IDHmt、1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤的预后指标；大多数研究结合了肿瘤体积、切除范围和/或术后体积，未量化切除后残留肿瘤体积。尽管如此，许多研究都表明肿瘤大小和手术类型对预后具有重要影响。

3.预后与肿瘤大小、切除范围的关系：术前肿瘤大小对IDHmt星形细胞瘤和IDHmt及1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤患者均具有预后价值，而残留肿瘤体积主要与IDHmt星形细胞瘤患者的预后相关。

4.肿瘤分级与强化、患者预后之间的关系：在多个系列研究中，IDHmt胶质瘤患者的生存率与MR强化程度相关。在IDHmt星形细胞瘤和IDHmt及1p/19q共缺失少突胶质瘤患者中，MR强化程度与分级呈正相关；IDHmt及1p/19q共缺失少突胶质瘤的生长速度比IDHmt星形细胞瘤慢，自发性肿瘤生长是少突胶质细胞瘤中进展的预测因素，也是IDHmt胶质瘤恶性转化时间和总体生存率的预测因素。

5.区分2级和3级IDH突变型胶质瘤的组织学参数：区分弥漫性胶质瘤组织学2级和3级的传统方法是基于对局灶性或分散性间变特征（如细胞密度增加和细胞核异形性）和有丝分裂活动的微观评估，最近几项针对IDHmt星形细胞瘤队列的研究中，病理学家分级的有丝分裂活动阈值未得到证实，未观察到2级和3级肿瘤之间的生存期差异；单独有丝分裂活动增高并不是此类肿瘤侵袭性临床行为的有力预后指标。

6.IDHmt星形细胞瘤的预后基因标记物：CDKN2A/B半合子缺失、CDK4扩增、RB1纯合缺失、PDGFRA扩增、MYCN扩增、CNV负荷增加都与不良预后相关。

7.IDHmt、1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤的预后基因标记物：9p上的缺失与3级IDHmt及1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤MR对比增强有关；CDKN2A/B纯合缺失在侵袭性少突胶质瘤亚组中很常见；CIC和FUBP1在IDH突变及1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤中经常发生突变，但与生存没有明显关联；TERT启动子突变缺失、MYC信号传导增加、PTEN突变、CNV负荷增加都与不良预后相关。

8.IDHmt胶质瘤的甲基化分析：在亚组中，通过全基因组DNA甲基化分析将IDH突变型星形细胞瘤肿瘤分为2个主要甲基化亚组：G-CIMP低和G-CIMP高，诊断为G-CIMP-低的患者总体生存期较短，并伴有细胞周期通路的显著改变、CDKN2A/B缺失和MET扩增；同时还有LINE-1甲基化测序分析和海德堡甲基化分类器对IDHmt星形细胞瘤进行分类；MGMT启动子评估对于IDHmt、1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤无用，其在IDHmt星形细胞瘤中的临床价值还有待证明。

9.多种IDH抑制剂都针对IDHmt胶质瘤患者进行了临床试验，部分复发性3级无强化胶质瘤患者可能受益于ivosidenib；2级和3级胶质瘤对vorasidenib的反应没有显著差异；一项手术机会窗口试验发现，与安慰剂相比，vorasidenib可显著改善PFS和下次手术干预时间；DS-1001对增强型和无强化型2级和3级IDH突变型胶质瘤均有效；笔者认为许多3级IDHmt胶质瘤患者已从IDH抑制剂治疗中受益，这挑战了IDH抑制剂仅对2级无强化型IDH突变型胶质瘤有效的看法，对于新诊断的3级IDH突变型胶质瘤，IDH抑制剂的益处可能会更大。

总之：1.IDH突变型胶质瘤的组织学分级具有主观性，导致肿瘤分级与预后相关性不强；2.基于预后基因标记物的分类方法更有助于预测预后，需要更新WHO分类，尤其是IDHmt星型细胞瘤；3.特定的甲基化模式与预后表现出较强的相关性，全基因组甲基化分析有助于实现分风险分层；4.年龄与预后之间的相关性不强；5.术后肿瘤残留体积与预后相关性较强；6.MR增强程度与肿瘤分级之间无必然联系；7.评估肿瘤生长曲线的变化可能是识别无强化型肿瘤患者受益于药物治疗的更好方法；8.IDH抑制剂的临床试验表明，它在复发性肿瘤、强化型肿瘤和3级肿瘤中也具有一定的疗效。

【段厚州，万大海】

2. 用于增强简单和复杂脑肿瘤视觉评估的数字“翻页书”

Digital “flipbooks” for enhanced visual assessment of simple and complex brain tumors

Nicholas S Cho and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1823–1836,doi:10.1093/neuonc/noae097

脑肿瘤的典型纵向放射学评估依赖于对连续磁共振图像（MRI）的并排定性观察，并辅以肿瘤大小的定量测量。然而，在评估生长缓慢的肿瘤和/或复杂肿瘤时，并排观察和量化可能会比较困难或不可靠。针对患者的全脑纵向扫描“数字翻页书”是一种潜在的方法，通过增强对肿瘤大小、肿块效应和浸润在多个切片上随时间变化的视觉感知，来增强临床环境中的放射并排读片。在这种方法中，连续的共聚焦磁共振成像扫描结果以幻灯片的形式显示，其中一张幻灯片以阵列形式显示单个时间点的多个脑切片（如3×5的“马赛克”切片视图）。翻页书的观看方式类似于动画片/照片翻页书，因此在滚动浏览幻灯片时，可以通过感知到的运动来直观地看到细微的射线变化。重要的是，可以使用免费的开源软件轻松制作翻页图书。本文介绍了制作翻转手册的逐步方法，并讨论了翻转手册特别有用的临床场景。

【郜彩斌】

 META-ANALYSIS 

IDH-野生型（-wt）状态是诊断胶质母细胞瘤（GBM）的先决条件；然而，具有低级别或无弹性形态的IDH-wt胶质瘤历来被排除在GBM试验之外，而且可能代表着一个独特的预后实体。虽然烷化剂化疗可改善IDH-wt GBM和IDH突变胶质瘤（无论其分级如何）的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），但IDH-wt弥漫性组织学低分级胶质瘤的获益情况尚不清楚。文章作者对世界卫生组织（WHO）2-3级神经胶质瘤的随机临床试验（2009年至今）进行了荟萃分析，采用具有随机效应的逆方差加权回归模型确定烷化剂化疗对IDH-wt和突变神经胶质瘤的影响。文章确定了6项试验对1204例患者（430例IDH-wt患者，774例IDH突变患者）进行了烷化剂化放疗与单纯放疗的对比评估，因此我们可以重点分析在放疗基础上加用烷化剂化疗的价值。对于IDH-wt肿瘤患者，放疗中加入烷化剂化疗与PFS的改善相关（HR：0.77 [95% CI：0.62-0.97]，P=.03），但与OS的改善无关（HR：0.87 [95% CI：0.64-1.18]，P=.17）。对于IDH突变肿瘤患者，与单纯放疗相比，烷化剂化疗加放疗可改善OS（HR：0.52 [95% CI：0.42-0.64]，P<.001）和PFS（HR=0.47 [95% CI：0.39-0.57]，P<.001）。有或没有1p19q编码缺失的IDH突变胶质瘤的获益程度相似。烷化剂化疗可使IDH突变型胶质瘤患者的死亡率降低48%，进展率降低53%。IDH-wt弥漫性组织学低级别胶质瘤的最佳治疗仍有待确定，因为几乎没有证据支持烷化剂化疗的OS获益。

【郜彩斌】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS 

1. IL-13Rα2/TGF-β 双特异性 CAR-T 细胞可对抗 TGF-β 介导的免疫抑制，并增强胶质母细胞瘤的抗肿瘤反应

以白细胞介素-13受体亚基α-2（IL-13Rα2）等胶质母细胞瘤（GBM）相关抗原为靶点的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法迄今为止取得的临床疗效有限，部分原因是以转化生长因子-β（TGF-β）等抑制分子为特征的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。本研究的目的是通过对抗TME中TGF-β介导的免疫抑制，设计出更有效的GBM靶向CAR-T细胞。我们设计了一种以IL-13Rα2 和TGF-β为靶点的单链双特异性CAR，它能使肿瘤特异性T细胞将TGF-β从免疫抑制剂转化为免疫刺激剂。我们评估了双特异性IL-13Rα2/TGF-β CAR-T细胞对源自患者的GBM异种移植物和小鼠胶质瘤合成模型的有效性和安全性。与传统的IL-13Rα2 CAR-T细胞治疗相比，IL-13Rα2/TGF-β CAR-T细胞治疗会导致肿瘤患者脑内更多的T细胞浸润和抑制性髓系细胞的减少，从而提高患者来源的GBM异种移植物和小鼠胶质瘤共生模型的存活率。研究结果表明，通过重编程肿瘤特异性T细胞对TGF-β的反应，双特异性IL-13Rα2/TGF-β CAR-T细胞可以抵抗和重塑免疫抑制性TME，从而在GBM中产生有效的抗肿瘤反应。

【郜彩斌】

 CLINICAL INVESTIGATIONS 

1. MGMT启动子真正未甲基化的胶质母细胞瘤无法从TMZ治疗中获益：对CE.6和Nordic/NOA-08合并试验的老年胶质母细胞瘤患者进行的再分析

治疗体力较差的胶质母细胞瘤患者既要避免过度毒性，又不能放弃有效治疗。目前仍有争议的是，是否无论O⁶-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶基因启动子（MGMTp）甲基化状况如何，这些患者是否都应接受替莫唑胺联合放化疗（RT/TMZ→TMZ）。MGMT是一种耐药因子，它能修复最具遗传毒性的病变，从而削弱TMZ的治疗效果。MGMTp的表观遗传沉默使胶质母细胞瘤对TMZ敏感。要进行风险性治疗，最重要的是准确识别出哪些患者不会从TMZ治疗中获益。在此，作者重新分析了针对老年胶质母细胞瘤患者的CE.6临床试验以及Nordic/NOA-08试验，这些试验分别比较了RT与RT/TMZ→TMZ或RT与TMZ。对于有MGMTp甲基化数据的687例患者，作者采用了4项胶质母细胞瘤临床试验的汇总分析所确定的一个判别真正未甲基化胶质母细胞瘤的临界值。在对老年患者群体应用这一限制性临界值时，作者发现，MGMTp真正未甲基化的胶质母细胞瘤不会从TMZ治疗中获益。在Nordic/NOA-08试验中，RT的疗效优于TMZ，这表明TMZ的疗效甚微或根本没有疗效。为了对胶质母细胞瘤患者进行循证治疗，应使用经过验证的MGMTp甲基化检测方法，以准确识别真正未甲基化的患者。对患者进行分层管理可在不影响疗效的情况下减少毒性，并可测试更有前景的治疗方案。

【翟玉龙】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1. 超级增强子IRF2BP2可驱动增强ALK活性并促进神经母细胞瘤细胞增殖

Super-enhancer-driven IRF2BP2 enhances ALK activity and promotes neuroblastoma cell proliferation

Yanling Chen and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1878–1894,doi:10.1093/neuonc/noae109

超级增强子（SE）通常会调控关键癌基因的表达，在癌症的发生和发展过程中起着根本性的作用。关注癌症中被SE异常调控的基因可能是了解发病机制的一种新策略。在本研究中，作者在神经母细胞瘤（NB）中发现了一个之前未报道过的SE驱动基因IRF2BP2。作者在公共数据库和临床样本中检测了IRF2BP2的表达和预后价值。通过体内和体外功能缺失实验评估了IRF2BP2对NB细胞生长和凋亡的影响。通过染色质调控区和转录组测序研究了IRF2BP2的分子机制。发现IRF2BP2的持续高表达源于由NB主转录因子MYCN、MEIS2和HAND2建立的新型SE的激活，它们形成了一个新的复合体，调节与NB细胞群增殖相关的基因网络。作者还在IRF2BP2的结合位点观察到AP-1家族的显著富集。值得注意的是，在NB细胞中，AP-1在塑造染色质可及性方面起着关键作用，从而暴露了IRF2BP2的结合位点。这种协同作用使AP-1和IRF2BP2能够协同刺激NB易感基因ALK的表达，从而维持NB特有的高度增殖表型。本研究结果表明，SE驱动的IRF2BP2可与AP-1结合，通过调节NB易感基因ALK的染色质可及性来维持肿瘤细胞的存活。

【翟玉龙】

2. 激酶组药物筛选确定了多种TKI协同作用和ERBB2信号转导是MYC/TYR亚组ATRTs的治疗靶点

非典型畸形横纹肌瘤（ATRT）是一种罕见的、毁灭性的、基本上无法治愈的儿童型脑肿瘤。尽管最近的研究发现了具有不同疾病模式和信号特征的三个ATRT分子亚群，但ATRT亚群的治疗特征仍未完全阐明。作者在本研究中探索了465种激酶抑制剂对ATRT亚群特异性细胞系的影响。然后，应用多组学分析研究了激酶抑制剂在ATRT亚群中发挥疗效的潜在分子机制。并观察到，ATRT细胞系对PI3K和MAPK信号通路以及CDK、AURKA/B激酶和PLK1的抑制剂广泛敏感。进一步在MYC/TYR ATRT细胞中发现了两类主要针对受体酪氨酸激酶（RTK）的多激酶抑制剂（MKIs），包括表皮生长因子受体（PDGFR）和表皮生长因子受体/ERBB2。当PDGFRB抑制剂达沙替尼与包括雷帕霉素和曲美替尼在内的广效PI3K和MAPK通路抑制剂联合使用时，可协同影响MYC/TYR ATRT细胞的生长。作者观察到，MYC/TYR ATRT细胞对各种ERBB2信号传导抑制剂也非常敏感。对原发性MYC/TYR ATRT进行的转录、H3K27Ac ChIPSeq、ATACSeq和HiChIP分析显示，ERBB2的表达与不同的甲基化和DNA循环激活不同的增强子元件有关。值得注意的是，作者发现脑穿透性EGFR/ERBB2抑制剂阿法替尼能特异性抑制MYC/TYR ATRT细胞的体外和体内生长。综上，本研究表明，PDGFR和ERBB2定向TKIs与PI3K和MAPK通路抑制剂的联合治疗是治疗MYC/TYR亚组ATRT的一种重要的潜在疗法。

【翟玉龙】

3. 放疗时的年龄和耳蜗剂量可预测儿童髓母细胞瘤患者接受被动散射质子治疗和顺铂化疗后出现严重听力损失的风险

The cochlear dose and the age at radiotherapy predict severe hearing loss after passive scattering proton therapy and cisplatin in children with medulloblastoma

Mohammad H Abu-Arja and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1912–1920,doi:10.1093/neuonc/noae114

背景：髓母细胞瘤患者的听力损失（HL）与更差的神经认知预后相关。本研究的目的是确定与严重HL相关的危险因素，并评估已发表的HL计算器在接受被动散射质子疗法（PSPT）和顺铂治疗的患者中的适用性。

方法：我们纳入2007年至2022年间在我们中心接受治疗的3至21岁患者。使用国际儿科肿瘤学会（SIOP）波士顿分会量表对听力图进行分级。使用Kaplan-Meier和多变量Cox模型评估发生3-4级HL的风险比和95%置信区间（CI）。

结果：79例患者接受PSPT治疗，中位年龄为7.5岁（范围：3.1-21.1岁）。平均耳蜗剂量（Dmc）（±SD）为31.5±8.5Gy，累积顺铂剂量为295±50mg/m²。59例（75%）患者接受了氨磷汀治疗。患者完成了平均9次（范围：4-22）听力图检查，听力图随访的中位时间为49个月（范围：6-177个月）。27例（34%）患者出现3-4级HL。调整后的Cox模型发现只有更高的Dmc（HR=1.12，95% CI：1.06-1.18）与3-4级HL相关。对于Dmc≥36 Gy的患者，若年龄≥7岁其3年期3-4级HL的发生率为40.0%（95% CI：21.3-66.3），而<7岁的儿童其发生率为66.7%（95% CI: 35.4-93.7）（P=.042）。对于Dmc＜36Gy的患者，若年龄≥7岁，3-4级HL的发生率为8.9%（95% CI: 2.3-31.6），而<7岁的儿童其发生率为15.6%（95% CI: 5.3-41.1）（P=.78）。

结论：放疗时年龄＜7岁，耳蜗放疗的平均剂量≥36Gy的儿童发生听力损失的风险升高。

【刘竞辉】

 NEUROIMAGING 

背景：文献中报道胶质母细胞瘤脑膜转移（LM）的发生率各不相同，本研究旨在探讨IDH野生型胶质母细胞瘤患者LM的发生率、危险因素及预后。

方法：2005年至2022年间共纳入828例IDH野生型胶质母细胞瘤患者。采用基线术前MRI（包括增强FLAIR成像）进行LM诊断。采用自动分割侧脑室和肿瘤的方法评估肿瘤与室管膜下区（SVZ）的距离和肿瘤体积的定量和定性特征。使用临床、分子和影像学数据进行LM发生的逻辑分析，以及生存分析。

结果：LM的发生率为11.4%。MGMTp未甲基化（OR=1.92，P=.014）、肿瘤与SVZ的距离较短（OR=0.94，P=.010）以及较大的增强肿瘤体积（OR=1.02，P<.001）与LM显著相关。LM患者的总生存期（OS）显著差于无LM的患者（12.2 vs 18.5个月, P<.001）。LM的存在是IDH野生型胶质母细胞瘤患者总生存期（OS）的独立预后因素（HR=1.42，P=.011），与其他临床、分子、影像、手术预后因素相关。

结论：IDH野生型胶质母细胞瘤患者中LM的发生率较高，具有侵袭性的分子和影像学因素与LM的发展相关，本研究表明FLAIR增强成像是诊断LM可靠的工具。

【刘竞辉】

 EPIDEMIOLOGY 

Genome-wide polygenic risk scores predict risk of glioma and molecular subtypes

Taishi Nakase and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1933–1944,doi:10.1093/neuonc/noae112

背景：多基因风险评分（PRS）综合了众多风险变异对个体的影响，以提供个体化的遗传易感性概况。由于胶质瘤全基因组关联研究（GWAS）的样本量仍然较小，因此有必要高效地利用现有数据来捕捉遗传风险。

方法：我们采用基于连续收缩先验（PRS-CS）的方法来建模超过100万个常见变异对疾病风险的联合影响，并将其与仅选择达到全基因组显著性（P<5×10^-8）的独立变异的方法（PRS-CT）进行了比较。使用基于组织学（10346例患者和14687例对照）和分子亚型（2632例患者和2445例对照）的GWAS数据对PRS模型进行训练，并在2个独立的队列中对其进行了验证。

结果：在脑胶质瘤亚型中，PRS-CS通常比PRS-CT具有更好的预测性，其解释变异（R²）的中位数增加了24%（四分位间距为11-30%）。对于胶质母细胞瘤（GBM），PRS-CS的增加更为显著，其每标准差（SD）的比值比（OR）更大（OR=1.93，P=2.0×10^-54 vs. OR=1.83，P=9.4×10^-50），解释变异（R2）也更高（R²=2.82% vs. R²=2.56%）。在PRS-CS分布的第80百分位的个体在60岁时患GBM的风险显著高于平均PRS的个体（0.107% vs 0.046%，P=2.4×10^-12）。对于IDH野生型肿瘤，第95百分位个体一生患脑瘤的绝对风险为1.18%，患IDH野生型肿瘤的绝对风险为0.76%。当将PRS-CS添加到人口统计学因素时，其可增强IDH突变状态的分类能力（AUC=0.839 vs AUC=0.895，P_ΔAUC=6.8×10^-9）。

结论：全基因组PRS有潜力提高对高风险个体的检测能力，并有助于区分预后不同的胶质瘤亚型。

【刘竞辉】

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