PI3K-PKB（也称为AKT）信号途径是细胞内一个重要的信号传导通路，它在调控细胞存活、增殖、生长、糖原代谢等多种生物学过程中发挥关键作用。PTK（蛋白酪氨酸激酶）是一类重要的细胞内信号分子，能够将磷酸基团从ATP转移到蛋白质酪氨酸残基上的酶。它们在细胞信号传导中起着关键作用，调节细胞的生长、分化、迁移和存活。RTK（受体酪氨酸激酶）是PTK的一种，它们是跨膜蛋白，具有细胞外配体结合域和细胞内激酶活性域。RTK在细胞外信号分子（如生长因子）的识别和响应中发挥重要作用。
PI（磷脂酰肌醇）是一类重要的细胞膜组分，它们由一个肌醇环和两个脂肪酸链构成，通过脂肪酸链锚定在朝向细胞质基质一侧。磷脂酰肌醇分子可以在肌醇环的不同位置发生磷酸化。磷酸化后的磷脂酰肌醇被称为磷酸肌醇。
（磷脂酰肌醇（PI）的肌醇环3'-OH位置(3)被磷酸化(P)，就表示为PI3P。）
PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）是一种重要的脂质激酶，既有Ser/Thr激酶活性，又有磷脂酰肌醇激酶活性，能够磷酸化磷脂酰肌醇（PI）上肌醇环的3'-OH位置。分为I类、II类和III类，其中I类PI3K是研究最广泛的，它在PI3K由调节亚基p85(具有SH2结构域)和催化亚基p110组成。PI3K的p85调节亚基会被募集到质膜上，进而激活p110催化亚基，催化PIP2转化为PIP3。
PKB（蛋白激酶B）也称为AKT，分子量约60kDa，是一种Ser/Thr蛋白激酶，N端含有一个PH结构域；催化结构域负责其激酶活性，能够磷酸化特定的底物蛋白；调节结构域包含Thr308和Ser473两个重要的磷酸化位点，是PKB完全激活所必需的。PKB在细胞存活、生长、增殖、代谢和转录等多种细胞功能中发挥着关键作用 。
PDK1（3-磷脂酰肌醇依赖的蛋白激酶1）是一种重要的信号转导分子，包含两个主要结构域：位于N端的Ser/Thr激酶结构域和位于C端的PH结构域。PDK1通过PH结构域识别PIP3，将胞外信号传递至细胞内，引发细胞对环境因素的多种应答反应。
Signal pathway activation
细胞外信号识别：PI3K-PKB信号通路始于RTK和细胞因子受体的活化，细胞外的信号分子（生长因子、激素或细胞因子等）与细胞表面的受体酪氨酸激酶受体结合。受体激活：结合信号分子后，受体酪氨酸激酶（RTK）发生二聚化，胞内段特定的酪氨酸残基位点发生彼此交叉磷酸化；PI3K招募：受体磷酸化后，PI3K通过其调节亚基的SH2结构域从胞质募集到细胞质膜，与受体活化的酪氨酸残基结合，PI3K被激活，从受体上释放；PIP2磷酸化为PIP3：PI3K其接近底物，催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）在3'位置磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3可以作为多种蛋白激酶锚定位点，激活许多胞内靶蛋白的活性。PKB膜转位：PKB蛋白含有PH结构域，能特异性识别并结合PIP3，从而从细胞质转移到细胞膜，同时PKB的PH结构域掩盖的催化位点暴露出来。PKB的初步激活：3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）通过其PH结构域从细胞质基质募集到细胞质膜，也与PIP3结合，并在PKB的Thr308位点进行磷酸化，实现PKB的初步激活。PKB的完全激活：PKB的完全激活需要mTOR复合体2（mTORC2）在Ser473位点进行磷酸化。PKB的下游效应：完全激活的PKB从质膜上解离下来，进入细胞质基质和细胞核，进而磷酸化多种下游底物，如mTOR复合体1（mTORC1）、GSK-3、FoxO转录因子等，发挥其生物学效应。![]()
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Negative feedback regulation
PI3K-PKB途径的负调节机制在维持细胞内环境稳定和防止病理状态（如癌症）中起着重要作用。以下是该途径负调节的详细过程：PTEN的作用：PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）是PI3K-PKB途径的主要负调节因子。PTEN通过去磷酸化PIP3，将其转化为PIP2，从而抑制PI3K-PKB信号通路的激活。PP2A和PHLPP的作用：蛋白磷酸酶2A（PP2A）和PH结构域富含亮氨酸-重复-包含蛋白磷酸酶（PHLPP1/2）可以通过去磷酸化PKB，抑制其活性。这些磷酸酶直接作用于PKB的磷酸化位点，降低其激酶活性。PI3K抑制剂：PI3K抑制剂通过阻断PI3K的活性，减少PIP3的生成，从而抑制PKB的激活。包括泛PI3K抑制剂（如LY294002）、亚型特异性PI3K抑制剂和双重PI3K/mTOR抑制剂。mTORC2的负反馈：mTORC2通过磷酸化PKB的Ser473位点，激活PKB。然而，过度激活的PKB可以通过负反馈机制抑制mTORC2的活性，从而限制其自身的进一步激活。细胞内其他负调节因子：其他细胞内分子，如DNA-PK（DNA依赖性蛋白激酶），也可以在PKB的Ser473位点进行磷酸化。细胞外因素：如某些细胞因子或药物，可以通过影响PI3K或PKB的表达或活性，间接调节PI3K-PKB途径。信号通路的交叉调节：PI3K-PKB途径与其他信号通路（如MAPK途径）存在交叉调节。Physiological significance
PKB激活mTOR复合体1（mTORC1），促进细胞生长、蛋白质合成、核糖体生物合成和细胞周期进程；PKB通过磷酸化FoxO家族成员，导致它们从细胞核中排出，抑制细胞凋亡基因的转录，减少细胞凋亡效应；PKB通过抑制TSC2，解除对mTORC1的抑制作用，促进细胞生长和代谢；PKB通过磷酸化PRAS40，调节mTORC1的活性和细胞生长；PKB通过磷酸化促凋亡蛋白Bad，抑制其活性，促进细胞存活；PKB可以通过激活IKKα，间接促进NF-κB信号通路，参与炎症反应和细胞存活。PKB通过磷酸化CDK抑制剂p21Cip1 和 p27Kip1，促进它们在细胞周期中的降解，推动细胞周期进程；PKB激活MDM2，这可以导致p53的降解，影响细胞周期和细胞应激反应。PKB通过抑制GSK-3α（在Ser21位点）和GSK-3β（在Ser9位点）的活性，影响糖原合成、细胞周期调控和Wnt信号通路。PKB通过磷酸化AS160，促进Glut4的转位和葡萄糖摄取。PKB通过激活eNOS，增加一氧化氮的产生，从而促进血管舒张。通过这些底物蛋白的磷酸化，PKB能够调节细胞的存活、增殖、代谢、迁移和应激反应等多种生理学过程。这些作用对于细胞的正常功能至关重要，但当PKB信号通路失调时，也可能导致多种疾病，包括癌症、代谢性疾病和神经退行性疾病。PH结构域（Pleckstrin Homology domain）是一种常见的蛋白结构域，PH结构域可以结合多种细胞内信号分子，尤其是脂质分子，能紧密结合PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3分子的3位磷酸基团，在静息状态下，这两种磷脂酰肌醇组分均处于低水平，当PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3分子水平升高时，PH结构域与3位磷酸基团结合，而将的靶蛋白转位到细胞膜上，参与细胞内的信号传导过程。![]()
