【Nature综述 】按照分子亚型管理脑转移瘤（乳腺癌篇）

《Nature Review Neurology》 杂志2020 年9月1日在线发表意大利都灵的University and City of Health and Science Hospital的Riccardo Soffietti和Roberta Rudà，以及美国Cleveland Clinic的Manmeet Ahluwalia，以及波士顿的Dana-Farber Cancer Institute的Nancy Lin联合撰写的综述《按照分子亚型管理脑转移瘤。Management of brain metastases according to molecular subtypes》（doi: 10.1038/s41582-020-0391-x. ）。

【摘要】

由于恶性实体肿瘤治疗的进展、MRI的早期诊断和人口的老龄化，脑转移瘤的发生率在过去20年中显著增加。虽然局部治疗仍然是许多脑转移瘤患者的主要治疗手段，但是越来越多的全身治疗方案已经可以应用，并且/或正在积极研究中。HER2靶向治疗(拉帕替尼[lapatinib]、来那替尼[neratinib]、tucatinib和曲妥珠单抗-美坦新偶联物[trastuzumab emtansine])，单独或联合使用，在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中产生许多颅内反应。研究人员正在研究用于HER-2阳性或三阴性乳腺癌脑转移的新抑制剂。几代EGFR和ALK抑制剂对EGFR和ALK突变型非小细胞肺癌的脑转移显示出活性。免疫检查点抑制剂(ICIs)对无药物突变的非小细胞肺癌患者和三阴性乳腺癌患者有希望。BRAF抑制剂和ICIs (伊匹单抗[ipilimumab],纳武单抗[ nivolumab]和派姆单抗[pembrolizumab])的出现大大提高了黑色素瘤脑转移患者的生存率。靶向药物或ICIs联合立体定向放射外科治疗可进一步提高反应率和生存率，但应监测放射性坏死的风险。先进的神经影像学和液体活检有望改善反应评估。

要点

●血-脑、血-肿瘤和血-脑脊液屏障（The blood–brain, blood–tumour and blood–cerebral fluid barriers）限制了水溶性药物和如单克隆抗体等大分子在中枢神经系统的有效传递（the effective delivery）。

●EGFR突变和ALK重排的非小细胞肺癌(NSCLC)、HER2阳性乳腺癌和BRAF突变黑色素瘤的脑转移可以被特异性抑制剂成功靶向。

●免疫检查点抑制剂(ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab和阿特珠单抗[atezolizumab])已经明显改善了黑色素瘤脑转移患者的治疗效果，现在对非药物亚型NSCLC和三阴性乳腺癌脑转移患者也显示出了良好的疗效。

●靶向药物和免疫检查点抑制剂与立体定向放射外科治疗的结合可能比单一方式的治疗产生更好的结果，但是对放射坏死的风险仍然存在争议。

●NSCLC (ROS1重排、NTRK融合、BRAF和KRAS突变)、乳腺癌(DNA修复、CDK4/CDK6和ER信号通路)和黑色素瘤(MEK耐药通路)的脑转移的新药物靶点正在研究中。

●在评估靶向治疗或免疫治疗后的早期反应或进展方面，先进的神经影像学和液体活检比标准MRI更精确，而0期临床试验在进入II期或III期临床试验之前，将有机会对新化合物进行体内测试。

【摘要】

由于实体颅外肿瘤的脑转移的发生率正在显著上升，目前估计与其相关的发病率比原发性恶性肿瘤高约10倍，因此，呈现出日益增长的需求（ represent an unmet need of increasing）。早期使用磁共振成像，全身系统性疾病治疗的提高和人口老龄化是导致发病率上升的因素。虽然局部治疗，如立体定向放射外科(SRS)、外科手术和较小程度的全脑放射治疗(WBRT)，仍然是许多脑转移患者的主要治疗手段，但是越来越多的全身治疗方案已经可以应用，并且/或正在积极研究中。

脑转移瘤全身性药物治疗疗效有限的主要原因有两个:首先，脑内转移细胞对靶向药物的分子特征和反应可能与原发肿瘤和/或颅外转移的分子特征和反应(‘分子水平遗传差异[molecular divergence]’)有不可预测的差异（differ unpredictably）；其次，同样重要的是，中枢神经系统中的几个屏障限制了细胞毒性药物、单克隆抗体(mAbs)和小酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)进入脑转移瘤(将在下文讨论)。

这篇综述讨论了非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和黑色素瘤脑转移的分子治疗的挑战和进展，因为这些疾病仍然是癌症死亡的主要原因。在特定的分子化合物靶向可以改变分子亚群的患者，生存率已经有了实质性的提高。小细胞肺癌的脑转移没有被讨论，因为到目前为止，这些肿瘤缺乏可给药的分子靶点（druggable molecular targets）。此外，我们不包括软脑膜转移病变（leptomeningeal disease），因为这种疾病在发病机制、分子生物学和治疗方面是一个独立的实体。

药物传递的中枢神经系统屏障（CNS barriers to drug delivery）

中枢神经系统（CNS）的三大屏障限制了药物的有效传递:血脑屏障(BBB)、血-肿瘤屏障(BTB)和血-脑脊液屏障(CSF)。血脑屏障(BBB)是正常大脑的典型的毛细血管的:内皮细胞和星形胶质细胞内皮之间接触的紧密连接，连同多个运送系统,调节被动扩散和选择性化合物进入大脑,因此,水—水溶性和大的抗癌药物(如mAbs)不能跨越正常的血脑屏障(BBB)。此外，许多小靶向药物是血脑屏障中活跃外排泵的底物(substrates of active efflux pumps)，如P-糖蛋白(P- gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，它们阻止这些制剂进入脑组织的间隙（interstitial space of the brain）。值得注意的是，(<1毫米)微转移瘤的血脑屏障是正常的，并能保护它们不受在辅助治疗非小细胞肺癌或乳腺癌应用的大多数抗癌药物的影响。典型在大转移瘤中的血-肿瘤屏障（BTB），由于缺乏紧密连接和星形细胞内皮接触，它比血脑屏障（BBB）更容易渗漏(leakier)，但P-糖蛋白(P- gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)可能在管腔膜和肿瘤细胞的质膜中升高。在实验的和人的脑转移瘤中，病变与病变之间以及同一病变区域与区域之间的通透性存在很大的异质性(great heterogeneity exists in the permeability)，从而导致药物分布不均匀、次优的，可能导致出现耐药。遗憾的是，药物在脑脊液（CSF）中的分布不能被认为是血脑屏障通透性的替代性指标，因为它依赖于穿过血-脑脊液屏障的运送，而血-脑脊液屏障的通透性与血脑屏障的的通透性是不同的。

鉴于这些考虑，目前对脑转移瘤临床试验中研究的大多数靶向药物和单克隆抗体跨中枢神经系统屏障发挥药效作用的能力的信息有限。这一事实阻碍了充分理解这些药物在临床环境中成功或失败的原因的可能性。

乳腺癌脑转移瘤

流行病学和预后

在I期和II期乳腺癌患者中出现中枢神经系统（CNS）转移作为首次复发的部位的风险很低，但在III期患者中较为常见。在转移性乳腺癌患者中，约50% HER2阳性、25%-46%的三阴性乳腺癌(TNBC)和10%-15%的ER阳性-HER2阴性乳腺癌患者在其一生中会被诊断有脑转移瘤。真正的发生率可能更高，因为对大脑的常规成像监测并不是目前乳腺癌患者的标准医疗措施。

随着HER2靶向治疗(特别是曲妥珠单抗[trastuzumab])在转移瘤和新诊断背景下下的成功应用，HER2阳性的亚组患者发生脑转移瘤的风险和预后发生了显著变化，从而改善了对系统性疾病的控制。相反，由于曲妥珠单抗无法穿透完整的血脑屏障并阻止微转移的发生，中枢神经系统复发的风险增加。此外，这种增加的发病率可能部分归因于HER2阳性乳腺癌固有的向大脑扩散的倾向。以曲妥珠单抗为基础的HER2阳性乳腺癌患者在有控制的颅外疾病中也经常经历孤立的中枢神经系统进展，高达一半的患者死亡，主要是由于中枢神经系统疾病的进展。

乳腺癌脑转移瘤患者的中位生存期在3.4 -25.3个月，取决于预后因素(表现状态、年龄和亚型)。在亚型方面，HER2阳性患者生存时间最长，TNBC（三阴乳腺癌）患者生存时间最短(死亡多因颅外病变进展);ER阳性患者的生存率介于两者之间。此外,在HER2阳性疾病患者中SRS治疗后的脑转移瘤反应比在TNBC患者中的更为有利。

HER2 -靶向治疗

HER2是一种膜性酪氨酸激酶（membrane tyrosine kinase），是EGFR家族的一部分。与原发性肿瘤相比，HER2在脑转移瘤中表达上调，并参与了乳腺癌细胞在脑部的定植（colonization）。HER2上调通过多种下游途径促进细胞存活和增殖。为HER2阳性脑转移瘤患者开发有效的治疗方案仍然是一项尚待满足的主要医疗需求(表2，补充表2)。

小TKIs

HER2靶向TKIs被假设可以通透完整的血-脑屏障（BBB）或被破坏的血-肿瘤屏障（BTB）。拉帕替尼（Lapatinib）是一种口服HER2靶向TKI，用于治疗曲妥珠单抗（trastuzumab）和化疗后进展的患者。拉帕替尼对完整的血脑屏障（BBB）的渗透程度适中(表3，补充表2)，但高于常规药物，如紫杉醇（paclitaxel）或多柔比星（doxorubicin）。治疗水平可以达到脑转移，可能是由于血-肿瘤屏障（BTB）中断。作为单药治疗，拉帕替尼具有非常适度的中枢神经活性(按容量标准，中枢神经客观缓解率[ORR]为6%)，而拉帕替尼与卡培他滨(capecitabine_)联合治疗先前放射治疗后有进展患者的中枢神经客观缓解率（ORR）为20-38%，而在未行初始放疗的接受先期上述联合治疗的患者中，中枢神经客观缓解率（CNS ORR）高达66%。

来那替尼（Neratinib）是酪氨酸激酶受体HER2家族的不可逆抑制剂。非常有限的人类数据表明，它不会进入脑脊液（CSF）；然而，在一个获得数据的病人的脑转移瘤样本中，它确实达到了治疗性（reach therapeutic），尽管是异质性的。在转化性乳腺癌研究联盟(the Translational Breast Cancer Research Consortium，TBCRC) 的临床试验中，来那替尼单药治疗达到的中枢神经系统容量性客观缓解率（ORR）为8%。与拉帕替尼（lapatinib）一样，随着增加卡培他滨（capecitabine）化疗，反应率增加:具体来说，49%的拉帕替尼初始患者（lapatinib-naive）和33%的拉帕替尼预处理（lapatinib pre-treated）患者在接受纳拉替尼和卡培他滨治疗后，通过容量标准达到中枢神经系统客观缓解率（ORR ）。lapatinib-naive组的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月(范围0.8-18.8个月)，lapatinib pre-treated（预处理组）的中位无进展生存期（PFS）为3.1个月(范围0.7-14.6个月)。值得注意的是，在面对持续的中枢神经系统疾病得到控制的情况下，没有患者脱离孤立的颅外进展进行研究，而相反的是(在颅外疾病得到控制的背景下的中枢神经系统进展)却很常见。

基于这些数据，拉帕替尼加卡培他滨以及来那替尼加卡培他滨被列为2019年国家综合癌症网络（2019 National Comprehensive Cancer Network）中枢神经系统（CNS）肿瘤实践指南的全身系统性选择。两种方案的毒性特征相似，包括腹泻、掌跖红斑(palmar-plantar erythema)(手-足综合征)、痤疮样皮疹、恶心、呕吐和疲劳。

Tucatinib是一种选择性的HER2靶向TKI，缺乏对EGFR的强烈抑制，与拉帕替尼（lapatinib）或来那替尼（neratinib）相比，能导致较轻的严重腹泻或皮疹。在曲妥珠单抗联合使用或不使用卡培他滨放疗Ib期研究中，显示有颅内和颅外疗效的初步证据（Preliminary evidence）。将曲妥珠单抗-卡培他滨组与曲妥珠单抗-卡培他滨-tucatinib三样联合（triplet）组进行比较的随机试验HER2CLIMB的结果已于2020年发表。值得注意的是，大约一半的登记患者在基线时都有脑转移，而且与之前所有的乳腺癌登记试验不同的是，这项研究的资格允许有活跃脑转移瘤的患者参加。总的来说，含tucatinib组的患者的无进展生存期（PFS）较长(P<0.001）和较长的总体生存期(P = 0.005)。值得注意的是，在脑转移患者中，tucatinib联合组的1年无进展生存率（PFS）(包括中枢神经系统和颅外部位)为24.9%，安慰剂联合组（the placebo-combination group）为0%。总体生存率的森林图（plots for overall survival）也有利于在多个临床相关亚群(包括脑转移患者)中使用tucatinib。毒性情况包括腹泻、掌跖红斑、恶心、呕吐、疲劳和转氨酶水平升高。HER2CLIMB还将提供更多聚焦于中枢神经系统的分析。

单克隆抗体

在过去的几年中，单克隆抗体对中枢神经系统转移无效的概念受到了挑战(Box3，补充表2)。一项针对单个HER2阳性乳腺癌患者的⁸⁹Zr(锆）-曲妥珠单抗（trastuzumab）的体内生物分布研究表明，显示脑转移瘤有摄取。在动物模型中，我们观察到随着HER2靶向单克隆抗体剂量的增加，CNS疗效的剂量反应曲线为93。在II期PATRICIA研究中，高剂量曲妥珠单抗加帕妥珠单抗被用于进展性HER2阳性乳腺癌脑转移瘤患者；继续治疗直到中枢神经系统或颅外进展。在40例患者中，在6个月时，10%达到中枢神经系统客观缓解，51%达到临床获益(完全缓解、部分缓解或>6个月的疾病稳定；没有观察到心脏过度毒性的信号。

Box3 乳腺癌脑转移瘤的靶向药物

抗体药物偶联也有望用于治疗HER2阳性脑转移瘤的患者。Ado-trastuzumab emtansine (TDM1)在临床前模型中具有颅内活性，目前已在多个病例中记录到患者的临床活性。该药物耐受性良好，2级脱发少到无，3级或4级非血液学毒性发生率低。目前尚不清楚，临床研发中的新抗体药物偶联(例如trastuzumab deruxtecan(DS8201a)、U3-1402和sacituzumab govitecan)所具有的中枢神经系统活性，因为到目前为止，有脑转移瘤活性的患者已被排除在研究报告之外。在Destiny Breast 01研究中，对24例接受trastuzumab deruxtecan治疗的稳定的脑转移瘤患者的术后亚群分析结果显示，在脑转移瘤患者群体和总体人群的无进展生存期（PFS）相似(中位PFS分别为18.1个月和16.4个月)。常见的副反应包括恶心、呕吐和血液学毒性;患者很少会发生间质性肺炎，而这可能是致命的。总的来说，trastuzumab deruxtecan的潜在中枢神经系统活性仍有许多有待探索的地方。

ER阳性乳腺癌的治疗方法

ER阳性乳腺癌患者发生脑转移的可能性比其他亚型乳腺癌患者低。内分泌治疗对全身系统性疾病是有效的，但是大多数患者在发展为脑转移瘤时已经患有内分泌难治性疾病。ER阳性乳腺癌细胞的生长依赖于细胞周期蛋白（cyclin） D1，它激活细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4和CDK6)，从而诱导G1-S期转变和细胞周期进入。CDK4/CDK6抑制剂已经在ER阳性乳腺癌伴有颅外病变受累的患者的治疗中确立了牢固的地位。有趣的是，细胞周期蛋白（cyclin）  D1 -CDK4通路的改变不仅在ER阳性乳腺癌脑转移瘤中可见，在其他乳腺癌亚型和肿瘤组织学中也可见。在可用的CDK4/CDK6抑制剂(Box 3)中，波玛西林（abemaciclib）似乎有比帕博西尼（palbociclib）具有更好的中枢神经系统通透性。到目前为止，只有一项研究对ER阳性-HER2阴性乳腺癌脑转移瘤进行了波玛西林（abemaciclib） (JPBO研究):经证实的颅内客观缓解率（ORR）仅为5.6%，尽管25%的患者确实获得临床疗效(完全缓解、部分缓解或>6个月病情稳定)。CDK4/CDK6抑制剂在脑转移瘤中的真正作用有待于未来的临床试验证明。

考虑到即使经过几轮内分泌治疗，ER仍然是肿瘤生长的驱动因素，正在对内分泌抵抗型乳腺癌患者进行选择性ER降解物(SERDs)的研究，而测试它们在中枢神经系统中的疗效可能有价值。SERDs是抗雌激素的，被设计用来破坏ER的H12，它们通过结合和诱导ER的降解而发挥作用，从而抑制二聚作用（dimerization）和取消(abolishing)ER的信号通路。目前有几种选择性SERD正在进行ER阳性转移性乳腺癌的临床试验(NCT02248090和NCT02338349)。然而，目前还不清楚这些化合物的中枢神经系统活性，应该在未来的临床试验中进行测试。

其他可药物治疗的靶点

对乳腺癌脑转移瘤患者,正在积极研究各种其他靶点或通路。这可能是因为它们在一般乳腺癌中非常重要，也可能是因为它们对脑转移瘤的发生和增长具有特殊的相关性(表2)。在约40%的ER阳性肿瘤和三分之一HER2阳性的原发肿瘤中发现有PIK3CA基因突变。PI3K通路的激活在乳腺癌脑转移瘤中很常见，经常观察到PIK3CA突变和PTEN丢失。在ER阳性乳腺癌患者中，存在PIK3CA突变似乎也与脑转移瘤风险的增加相关。这些畸变为干预提供了有吸引力的靶点，并且正在对PI3K抑制剂(GDC-0084)的几个试验中进行测试(NCT03765983和NCT03994796)。

在BRCA1或BRCA2突变的晚期乳腺癌患者中约有一半发生脑转移瘤。BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，它们编码参与修复DNA双链断裂的通路。聚(二磷酸腺苷核糖)聚合酶(PARP)家族的成员也是修复DNA双链断裂的关键。因此，缺乏功能性BRCA1或BRCA2的肿瘤细胞可能对PARP抑制剂更为敏感。PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)和他拉唑帕尼(talazoparib)已获得监管部门批准用于治疗BRCA1相关和BRACA2相关的转移性乳腺癌(Box3)。在EMBRACAIII期试验中，与医生选择的标准化疗相比，PARP抑制剂他拉唑帕尼显著提高无进展生存率（PFS）和客观生存率（ORR）；有意思的是，也在有稳定的、治疗过的脑转移瘤病史的患者中观察到这一优势。然而，没有一个注册的试验包括活跃脑转移瘤患者:因此，这些试验没有报道中枢神经系统特异性终点，如中枢神经系统客观反应或到出现中枢神经系统进展的时间。一项正在进行的临床试验(NCT02595905)基于中枢神经系统有效的临床前证据，测试卡铂联合PARP抑制剂ABT-888 (veliparib)治疗活动性脑转移瘤患者。脑转移瘤可使宿主的血管系统发挥其优势，导致异常和扭曲的血管系统。血管生成抑制剂，如贝伐珠单抗，可导致血管重建，并与乳腺癌脑转移瘤临床前模型总体生存率的提高相关。两项II期临床试验探索了贝伐珠单抗联合铂剂化疗治疗WBRT后病情进展的乳腺癌脑转移瘤患者，并报告中枢神经系统容量客观缓解率（ORR）为63-77%，中位总生存期为10.5-14.1个月。尽管贝伐单抗是不再广泛处方治疗转移性乳腺癌(随机III期试验的基础上,未能证明在单独化疗的获益,尽管客观缓解率ORR和无进展生存率PFS显示改善),重要的是要认识到,没有注册试验中包括活跃或进展的脑转移瘤患者。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（ICIs）开始静入转移性乳腺癌的治疗,尽管目前的数据仍然有限(Box2,表2)。Impassion130研究是对乳腺癌的第一个随机III期研究与单独化疗相比,对转移性TNBC 有PDL1-阳性的肿瘤的以前未经治疗的患者,在紫杉醇（taxane）化疗之外加上免疫检查点抑制剂（ICI） 阿特珠单抗（atezolizumab）显示有生存获益。在参与试验的902例患者中，有61例在基线时出现了稳定的脑转移瘤。与总体研究人群相比，脑转移瘤患者的无进展生存率（PFS）危险比的估计点是相似的，但由于样本量较小，置信区间较大。本研究中没有获得中枢神经系统反应和中枢神经系统聚焦终点。KEYNOTE-355研究测试在化疗外增加派姆单抗（pembrolizumab）对PDL1阳性转移性TNBC患者化疗效果的研究。2020年2月的一份新闻稿宣布无进展生存率（PFS）有统计上显著意义的改善；然而，完整的研究结果尚未公布。与Impassion130类似，治疗过的、稳定的脑转移瘤患者符合条件；然而，活跃或未经治疗的脑转移瘤患者被排除在外。考虑到TNBC患者脑转移瘤的高发病率，探索不同治疗组之间脑转移瘤的发展是否有差异将是很有趣的。值得注意的是，PDL1可能在高达53%的乳腺癌脑转移瘤中表达，并且可能存在于不同的肿瘤亚型中。与此同时，一些研究小组报告乳腺癌脑转移瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞比原发肿瘤的少。一些试验正在测试ICIs(如派姆单抗[pembrolizumab]、纳武单抗[nivolumab]和阿特珠单抗[atezolizumab])单独或联合靶向治疗或SRS (NCT03449238、NCT03483012、NCT03417544和NCT02886585)治疗活性或进展性脑转移瘤患者的潜力。

Box2 脑转移瘤的免疫检查点抑制剂治疗

综合治疗方法

SRS联合拉帕替尼被认为可以提高拉帕替尼单独治疗的疗效。回顾性分析两个来自同一医疗机构的大量病人与HER2阳性乳腺癌脑转移瘤报道,与单独接受SRS治疗的患者相比，那些接受综合治疗的患者有较高的完全反应率(35%相比11%)，且12个月时的局部失效减少(5.7%相比15.1%)。然而，获益的仅限于较小的病变(≦1.10 cm³)。与SRS同时使用的拉帕替尼并没有增加12个月的放射性坏死的风险。在一个小的I期研究中，拉帕替尼联合全脑放疗（WBRT）与高的中枢神经系统客观反应率(79%)相关。这些研究无法提供详细的神经认知或患者报告的结果:评估神经认知功能对于确保放射增敏不会对神经认知结果造成有害影响很重要。RTOG11-19目前正在研究将拉帕替尼添加到SRS或WBRT中 (NCT01622868)。

相反，TDM1与SRS的结合被认为会增加有症状的放射性坏死的风险。在对45例患者的回顾性分析中，接受联合治疗的患者中有39.1%出现放射性坏死，而仅接受SRS治疗的患者中有4.5%出现放射性坏死。在重复SRS疗程和年龄较大的病例中，风险似乎增加。同时接受TDM1和SRS治疗的患者可能比接受序贯治疗的患者有更高的放射坏死风险。一些临床前证据表明，TDM1无意靶向HER2阳性反应性星形胶质细胞，可通过水通道蛋白（aquaporin）4的上调，也就是星形胶质细胞的渗透肿胀（osmotic swelling），增加辐射诱导的水肿。未来的研究应该前瞻性地评估与正常神经组织损伤风险相关的患者和治疗因素，并考虑纳入神经认知测试和患者报告的结果，以便更好地调查使用不同SRS方案与靶向药物联合的不良影响。

化疗:形成新的化合物

尽管人们普遍认为化疗对脑转移瘤无效，但这一观点并没有得到临床数据的证实，至少在一些患者中是这样。总的来说，化疗对脑转移瘤的疗效不大，但有些患者确实受益。具有活性的药物的例子包括卡培他滨（capecitabine）、蒽环类药物（anthracyclines,）、铂化合物（platinum compounds）和伊立替康（irinotecan）(表2，补充表3)。

鉴于化疗在所有主要的乳腺癌亚型的管理中的持续作用,一些正在研究的细胞毒性药物被研发来可能改善脑转移瘤的中枢神经系统渗透和/或改善停留时间。从而希望获得更好的中枢神经系统的疗效效以及对颅外位置的转移瘤的疗效。Etirinotecan pegol (NKTR-102)和伊立替康脂质体（liposomal irinotecan）是围绕伊立替康活性化合物设计的。与传统的伊立替康相比，这两种产品在颅内转移的临床前模型中均增加了脑转移瘤的累积并提高了生存率。基于随机化BEACON试验的事后分析显示了脑转移瘤患者亚组的生存优势，III期临床试验正在对稳定的已治疗的脑转移瘤乳腺癌患者比较etirinotecan pegol与化疗提供选择(NCT02915744)。脂质体伊立替康I期研究结果表明，在一个可评估的乳腺癌脑转移瘤患者的小扩展队列中观察到中枢神经系统和颅外反应。一些正在研究的紫杉烷类药物，包括ANG1005和tesetaxel，也在研发中。ANG1005由三个紫杉醇分子共价连接到Angiopep ，这使化合物能够通过LRP1输送系统穿过血脑屏障。一项II期研究报道了中枢神经系统活性。Tesetaxel是一种口服生物可利用的紫杉烷，它不是P-gp（糖蛋白）底物，因此可以穿透完整的血脑屏障（BBB）。在对HER2阴性转移性乳腺癌患者进行单药治疗的II期研究中，颅内外客观缓解率（ORR）为45%。目前尚不清楚tesetaxel的潜在中枢神经活性；然而，一些正在进行的试验，包括一项登记的研究(CONTESSA, NCT03326674)，允许活跃的脑转移瘤患者登记注册。

神经系统并发症

靶向药物的神经并发症是有限的。最相关的是贝伐单抗治疗后的可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome）。免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的神经毒性是一个更相关的问题，因为这些化合物可能增强免疫反应，不仅针对肿瘤，而且针对自身的抗原性。这些数据来自于在颅外肿瘤中使用免疫检查点抑制剂（ICI），而从脑转移瘤的试验中获得的信息仍然很少。神经毒性最常见的机制是自身免疫，伊匹单抗（ipilimumab）治疗后(高达17%的患者)的垂体炎是最常见的并发症。相反，抗PD1或抗PDL1抗体后的神经系统并发症是罕见的，包括急性或慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变（ inflammatory demyelinating polyneuropathy）、重症肌无力和多发性肌炎（myasthenia gravis and polymyositis）。抗CTLA4和抗PD1或抗PDL1抗体的双重阻断似乎会增加脑水肿和头痛的风险，但尚不清楚是否会增加重大免疫神经系统并发症的风险。

评估治疗反应

在免疫检查点抑制剂（ICIs）或较少程度上的靶向治疗后的一些常规MRI发现很难解释。由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的炎症既可以引起对比增强和肿瘤负荷的初始增加，也可以引起新的对比强化病灶的出现，甚至在远处，类似真实的肿瘤进展。这些变化后来趋于减少或消失，称为假性进展。到目前为止，关于接受免疫检查点抑制剂（ICIs）的脑转移瘤患者假性进展的发生率的资料很少。一项对非小细胞肺癌脑转移瘤患者的研究报道发生率为0.8%，这可能表明非小细胞肺癌假性进展的风险较低，或者低估了这一问题。与单独放射外科治疗相比，免疫检查点抑制剂（ICI）和放射外科治疗的结合可能增加假性进展的风险，且放射外科治疗的潜伏期较长。到目前为止，长期仔细的临床和放射影像学监测是排除这种现象的唯一方法。另一个现象,称为加速进展性（hyperprogressive）疾病,被描述实体性肿瘤(主要是非小细胞肺癌[NSCLC],头颈部癌症),在开始ICI(抗PD1或抗PDL1抗体)治疗后早期出现矛盾地加速的肿瘤生长动力学（paradoxical acceleration of tumour growth kinetics）,从而导致生存期缩短。在纳武单抗（nivolumab）治疗后的一些非小细胞肺癌脑转移瘤患者中也报道了类似的现象，但尚不清楚加速进展是否在中枢神经系统背景下代表着严重的问题。与解剖MRI相比，先进的MRI技术和代谢PET成像可能提高对治疗反应的评估。一项荟萃分析得出结论，先进的MRI技术，如测量脑血容量的灌注加权成像和不同代谢物比率的磁共振波谱，可以帮助鉴别分SRS治疗脑转移瘤后的放射坏死与复发。氨基酸PET以蛋氨酸（ methionine）、氟乙基l-酪氨酸（fluoroethyl- l- tyrosine）或氟l-苯丙氨酸（fluoro- l- phenylalanine）为示踪剂，对脑转移瘤及治疗后相关变化的显像敏感性和特异性高于FDG- PET。然而，缺乏代谢PET成像的数据，只有一个病例报告成功监测靶向药物治疗下的脑转移瘤。同时，另一项研究表明，FDG- PET可能有助于识别伊匹单抗（ipilimumab）治疗后黑色素瘤脑转移患者的假性进展。放射影像组学(从MRI和/或PET中提取定量成像特征)将作为一种新的工具来帮助鉴别与治疗相关的改变和脑转移瘤的复发。评估肿瘤反应的临床试验和日常实践是对基于MRI管理的脑转移瘤至关重要的。RANO Group提出了标准化条件（ Standardized criteria），并对标准进行了更新，以解决设计新的靶向药物临床试验的问题。在这方面的0期研究,包括手术前管理一个试验性药物,然后分析组织的药代动力学和药效学的影响,在进行进一步的临床试验之前，评估新的靶向药物的生物疗效变得越来越重要。

当使用新的治疗方法时，一个重要的挑战是比标准MRI所能的更早识别出肿瘤反应或进展。所谓的液体活检(liquid biopsy)是一种很有前途且易于应用的工具，可用于监测对非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤脑转移的可药物治疗的分子亚型的靶向药物的治疗。液体活检包括几种检测和分析生物液中循环DNA和/或肿瘤细胞和/或外泌体的技术;这种方法能够监测在给予特定抑制剂后的如EGFR、T790M、HER2或BRAF突变分子变化。到目前为止，脑脊液分析似乎能更具体地监测颅内疾病，而血浆分析主要反映颅外疾病的活动性。