最新进展!又一款IgA肾病新药,将在多家医院开展临床试验!靶向补体途径

健康   2024-11-23 10:06   北京  

IgA肾病是我国最常见的原发肾小球疾病,也是导致青年人终末期肾病(俗称尿毒症)的首要原因。


近些年,随着医学界对IgA肾病不良预后的逐渐重视,各种新药研发层出不穷。


目前针对IgA肾病病因的药物研究有两大热门方向:

  • 一类是减少致病性IgA生成或清除致病性IgA沉积


  • 一类是减少肾脏炎症和活动性损伤,如B因子补体抑制剂等



IgA肾病的四重打击学说认为:


  • 第一重打击,感染等因素诱发黏膜免疫系统产生大量致病性IgA(半乳糖缺陷IgA1,GD-IgA1);

  • 第二重打击,针对致病性IgA抗原,产生相应抗体;

  • 第三重打击,这些致病性IgA抗原与抗体形成免疫复合物;

  • 第四重打击,免疫复合物沉积在肾脏系膜细胞,激活补体和其他介质,导致炎症,出现肾小球硬化和间质纤维化进行性肾损伤。


B因子补体抑制剂专门针对4重打击中的补体激活途径以治疗IgA肾病。


IgA肾病的肾穿刺病理除了系膜区存在IgA沉积,经常还会出现补体沉积,特别是补体C3的沉积,90%以上的IgA肾友存在IgA和C3共同沉积


做了肾穿刺病理的朋友们拿出自己的病理结果,可以看到C3+▽


免疫组织学证据表明补体旁路、凝集素和终末通路激活与IgA肾病严重程度相关。由于其自我放大的性质,在IgA肾病发病的任何阶段,补体活性都会放大补体激活、炎症和肾损伤。



MY008211A是一种小分子口服补体B因子(CFB)抑制剂。 


目前,中国有36家临床研究中心准备开展MY008211A治疗IgA肾病的II期临床试验,包括北大医院、中山一附院、瑞金医院等。


MY008211A通过特异性结合B因子,抑制补体旁路途径中B因子的活性,抑制补体替代途径和替代途径中的正反馈放大环路,从而抑制C3和C5转化酶的形成。其下游炎症过程(包括趋化因子C5a、以及膜攻击复合物的形成)都会造成肾脏炎症和损伤。


趋化因子C5a为补体成分C5释放的一个蛋白质片段,C5a参与了炎症细胞(如,中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞)募集、吞噬细胞激活、颗粒酶释放以及氧化剂生成,这些过程都可促进组织损伤。膜攻击复合物(C5b-9)可介导系膜细胞和内皮细胞损伤。


MY008211A通过抑制B因子,从而抑制这些下游炎症过程、抑制补体C3过度沉积、降低原发性IgA肾脏相关的蛋白尿水平和由此引起的肾损害。



该临床试验入组要求是经过肾穿刺确诊的IgA肾病患者,年满18-75周岁,eGFR>30mL/min/1.73㎡,尿蛋白控制不佳。


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