CCEC·前沿技术－计算冠脉生理学｜计算冠脉生理学的起源和发展

在计算冠脉生理学的发展过程中，科学家们不断改进数学模型、计算方法和数据采集技术，使其能够更准确地模拟心脏冠脉的生理过程。同时，计算冠脉生理学也逐渐与医学影像学、生物工程学等学科融合，形成了一个跨学科的研究领域，无需压力导丝（或压力微导管），无需微循环扩张药物，通过血管重建和流体力学分析快速计算FFR的方法，形成了计算冠状动脉生理学这一新兴学科，为心血管疾病的诊断与治疗带来了新的思路和方法。

计算冠状动脉生理学最初基于冠状动脉 CT 血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）与介入冠状动脉造影。近年来，基于腔内影像学如血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）或光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）的计算生理学方法也陆续涌现，利用腔内影像的高分辨率优势，来进行更精准的血管三维重建及FFR计算。

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2011年，出现了首个基于CCTA和CFD仿真的计算 FFR 方法（CT‑derived FFR，CT‑FFR）^［2］。一系列研究表明^[3-7]，CT‑FFR诊断有血流动力学意义狭窄的准确性优于传 统 CCTA，并且指导血运重建可能具有更高的卫生经济学效应。

然而，CT‑FFR 仍有以下主要局限^[8]：（1）CCTA 的影像质量直接影响 CT‑FFR 的可行性；（2）耗时长，仅冠状动脉树的平均分割时间即约1 h；（3）硬件要求高、价格昂贵，必须在配备超级计算机的核心实验室中完成。这些都限制了CT‑FFR在临床的广泛应用。

近年来出现了基于 CCTA 和简化 CFD 方法的FFR（CT‑based FFR，cFFR）技术，通过将狭窄处压力下降模型与正常血管段降维 CFD 模型耦合求解FFR 值^［9］。该技术具有较低的硬件要求和较快的运行速度（30~120 min），基于该技术的改进版本运行速度进一步加快（12min），但诊断准确性略低，且模型训练直接受到CFD方法计算准确度的影响。

我国原创的CT-FFR计算方法AccuFFRct，基于CCTA和针对性的CFD算法，可在普通计算机上快速准确地完成冠脉FFR的数值计算（图1），以导丝FFR为金标准，AccuFFRct的准确性、敏感性、特异性分别为91.8%，92.3%和91.5%。AccuFFRct在“灰区”及严重钙化病变（钙化积分>799）中依然能保持较高的准确性（88.5%及91.7%）^[41]。

图1 AccuFFRct计算工作流

此外我国原创定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）算法被延伸至 CCTA 图像，形成了快速计算FFR的方法（CTA‑based QFR，CT‑QFR）（图2）^［10］，CT‑QFR 可在普通计算机上计算，每个病例约耗时 8 min^［11］，CT‑QFR的可行性为90%，预测有血流动力学意义的狭窄的准确性、敏感度和特异度分别为 87%、90% 和 85%。

图2CT-QFR计算原理

CT-FFR在临床上的应用有助于提高冠心病患者的诊断准确性、治疗效果和预后预测能力，是一种非常有价值的诊断和评估工具。国内新兴的CT-FFR技术让现场部署以及在线实时分析成为可能，未来将在冠心病临床诊疗中成为重要的评估手段。

此外，瞬时无波形比率（iFR）是一项与FFR类似的冠状动脉生理指标，用于评估冠状动脉狭窄的严重程度，以指导血运重建。该方法无需使用腺苷，因而可以一定程度地简化操作步骤、降低腺苷可能带来的不良反应。iFR指导的治疗之前已经被证明其短期结局并不劣于FFR。类似的，一些研究者也尝试基于CCTA计算iFR，如AccuiFRct，在一个可行性研究其计算结果与FFR及iFR都具有较好的相关性^[42]。

02

相比于 CCTA，冠状动脉造影成像的时空分辨率显著提高，近年提出的基于冠状动脉造影计算FFR方法获得了广泛的临床验证。第一代 QFR 技术于2016 年公开发表，该技术基于 2 幅投照体位相差大于25°的常规冠状动脉造影，三维重建管腔几何模型，并结合下游心肌所需血流量，计算流经病变血管段的血流能量损失导致的压力差，得到狭窄远端压力和血管近端压力的比值，即QFR值^［15］。

为了进一步提高临床可行性和准确度，第二代基于Murray分叉分型定律的 QFR（Murray law‑based QFR，μQFR）于 2021年公开发表^［26］。μQFR 技术同时支持单体位造影与双体位造影进行分析，运用Murray分叉分型定律获得跨边支阶梯下降的参考管腔模型，结合血流动力学分析同时计算主支和边支血管各个位置的FFR数值（图3）^［16］。

图3 第二代QFR技术同时支持单体位和双体位计算

以FFR为参考标准，在囊括16项研究2933例患者共3335条血管的荟萃分析中，QFR 诊断有血流动力学意义的狭窄的敏感度为 84%，特异度为89%［21］。基于 4 项大型前瞻性研究（FAVOR Pilot，WIFI Ⅱ ，FAVOR Ⅱ China 和 FAVOR ⅡEurope‑Japan），共819 例患者 969 条血管的荟萃分析显示相似的诊断效能，QFR和FFR的数值偏差仅为 0.009±0.068^［36］。值得注意的是，在微循环功能障碍患者^［22］和陈旧性心肌梗死供血血管^［23］中，QFR和 FFR 的诊断一致性降低。同时，缺少 2 幅投照角度相差大于 25° 的造影体位通常降低 QFR 的分析可行性^［21］，相比之下，基于单体位的 QFR可行性更高，分析时间更短（约 1 min），并保持了良好的观察者内（0.00±0.03）和观察者间一致性（0.00±0.03）^［15］。基于 FAVOR Ⅱ China 数据集，单体位 QFR 诊断有血流动力学意义的狭窄准确性为 93%，敏感度为88%，特异度为96%^［15］。2021年发表在柳叶刀期刊上的FAVOR III China研究^[25]，是世界上首个验证计算生理学指标指导PCI优于传统造影指导的大型RCT研究，也是在中国本土完成的基于中国原创技术的标志性研究，标志着中国原创计算生理学技术被世界所认可。

同样为我国自研的AccuFFRangio技术，基于两角度冠脉造影影像及患者特异性的边界条件，利用快速CFD算法可实现实时计算FFR值，在导管室中即可为术者提供诊断辅助，其诊断血流动力学严重狭窄的准确率、敏感性、特异性为93.7%，90.0%及95.0%，显著优于传统形态学QCA的判断（P<0.001）^[47]。

图4 AccuFFRangio图例

此外 ，基 于 冠 状 动 脉 造 影 计 算 FFR（coronary angiography‑derived FFR，FFRangio）和基于冠状动脉造影的血管 FFR（vessel FFR，vFFR）也是获得一定临床验证的方法。FFRangio 基于至少3个造影图像重建冠状动脉树，使用传统血流动力学方程替代 CFD 仿真计算 FFR［17］。前瞻性研究表明，FFRangio在核心实验室的分析可行性为92%，在导管室的分析可行性为 96%，平均计算机运算时间（未包括手动操作步骤）为 2.7 min［18］。以FFR为参照标准，FFRangio诊断有血流动力学意义的狭窄准确性为 92%~93%，且优于传统的定量冠状动脉造影。然而，该技术需要 3 个或以上显像清晰的造影图像，临床可行性有限。vFFR 基于三维定量冠状动脉造影和流体力学方程计算FFR［19,20］。对 100 例患者的回顾性单中心研究表明，vFFR与FFR 具有较高的相关性（相关系数为0.89，P<0.001），vFFR诊断有血流动力学意义的狭窄准确性高于三维定量冠状动脉造影（曲线下面积0.93 vs. 0.66）。然而，尚无研究验证 vFFR 在导管室中的可行性与诊断表现。

03

相比于冠状动脉造影，腔内影像学技术如IVUS 或 OCT 具有更高的分辨率，可进行更精准的血管三维重建及 FFR 计算。一些研究者对基于腔内成像计算 FFR 的方法进行了初步探索。Bezerra等^［28］提出了基于IVUS图像和稳态CFD的FFR计算方法（IVUS‑estimated FFR，IVUSFR）。通过三维重建目标血管，估算静息冠状动脉血流量，依据异速生长定律估算目标血管入口血流量和下游阻力，并利用 CFD 计算病变处压力下降和 FFR 值。小型前瞻性研究显示，IVUSFR诊断有血流动力学意义的狭窄的准确性、敏感度和特异度分别为 91%、89% 和92%。然而，该技术分析耗时（平均 72 min），不能用于实时评估。Lee 等^［29］和 Ha 等^［30］分别提出了基于 OCT 图像利用稳态 CFD 计算 FFR 的方法，将计算时间缩短至30 min，然而临床验证仍有限。Seike等^{［31‑32］}利用流体力学分析替代 CFD，开发了基于OCT或IVUS图像计算FFR的方法。该方法基于对病变处压力下降与血流呈二次关系的假设，通过血管解剖信息与血液流变特性计算病变处压力下降和 FFR 值，分析时间小于 10 min。然而，该方法未考虑边支对主支的血液分流，且尚无研究验证其在核心实验室或导管室中的诊断效能。

2019 年，QFR 算法被延伸至 OCT 图像并衍生出光学血流分数（optical flow ratio，OFR）^［33］。OFR 算法基于 OCT 图像对目标血管和边支开口行三维重建，同样运用Murray分叉分型定律获得阶梯下降的冠状动脉参考管腔，结合最大充血血流速度恒定的假设，获得冠状动脉充血体积流量，利用流体力学分析计算病变段压力下降（图 4）^［33］。2021 年，QFR 算法在 IVUS 图像中也得到运用，衍生出超声血流分数（ultrasonic flow ratio，UFR）^［34］。UFR算法同时对血管外弹力膜及管腔轮廓进行三维重建，并获得阶梯下降的理想冠状动脉参考管腔，结合 QFR 算法中预设的边界条件计算血管每个位置的 FFR 数值（图 5）^［34］。对于支架置入的血管，OFR 和 UFR 算法均能自动识别影像中的支架梁，与管腔形态相结合计算支架段的压力下降，并同时量化评估支架扩张和贴壁情况（图6）^{［35‑37］}。

图5 基于腔内影像衍生的计算FFR技术

图6 OFR&UFR评估支架贴壁情况

AccuFFRivus和AccuFFRoct算法则是基于IVUS和OCT影像，基于深度学习模型进行血管三维重构，可将IVUS/OCT影像与造影影像融合，克服IVUS/OCT缺乏三维空间信息的问题，获得真实弯曲的血管形态学模型。结合CFD算法求解血流速度场及压力场，计算得到的AccuFFRivus和AccuFFRoct与FFR具有高度一致性，数值平均差在0.01-0.03水平^[48,49]。另外AccuFFRivus在预测患者预后层面也展现出了临床价值，术后AccuFFRivus可作为一个强有力的独立预测因子评估患者2年VOCE事件风险^[50]。

总的来说，计算冠脉生理学的起源和发展源于对心脏冠脉生理学的深入研究和对计算机技术的运用，它为心血管疾病的研究和治疗带来了新的机遇和挑战。基于CCTA的计算FFR技术可以进一步加强作为导管室“守门员“的准确性，把真正需要进行治疗的患者输送到导管室，减轻患者负担同时优化医疗资源的合理使用；基于冠状动脉造影计算FFR操作便捷，准确性高，适用范围广泛，可以更加精准的进行PCI指导，术前、术中、术后全流程指导冠脉PCI的开展^[38-39]。在此领域，中国原创技术目前的循证医学证据最为充分（表1）^[40]，处于计算生理学技术的引领位置。

表1 计算生理学指标诊断准确度验证的主要研究