今天与大家分享《从新冠感染常态化时期看新发支气管哮喘及早期抗病毒治疗在其中的价值》。我从以下几方面进行阐述：一是新冠病毒感染和支气管哮喘的流行病学现状；二是新冠病毒感染期间新发哮喘的几个问题；三是早期抗病毒治疗对于降低新冠病毒感染后新发哮喘风险及预防哮喘急性发作的价值。
过去4年中， SARS-CoV-2已感染全球超过 7.76 亿人
首先，让我们审视一下流行病学的现状。在过去的四年里，新冠病毒已感染全球超过7.76亿人，早期的死亡病例极为严重，即便到了现在，我们仍然能够观察到一些相对严重的病例。尽管当前的新冠病例相比之前有所减少，但依然存在相对较多的感染病例和潜在的重症风险。[1]
关于哮喘，我们观察到国家支气管哮喘的发病率显著上升，这一趋势与十年前的数据相比有所增加。当时，王辰院士和黄克武教授等在全国多个中心联合开展了一项研究，研究对象为20岁以上的成年人，显示我国哮喘患者的数量大约为4,750万，而针对18岁以下人群患者数量约为1500万。这些还是典型喘息症状的患者，许多不典型的哮喘患者包括咳嗽变异型哮喘和以胸闷为主要症状的胸闷变异型哮喘没有纳入。而且近10年来哮喘患者数量呈现上升趋势，其中也有COVID-19是主要的影响因素。
诚然，即便在COVID-19疫情尚未波及我们的生活之前，哮喘所带来的疾病负担已相当沉重。哮喘作为一种影响所有年龄层的疾病，不仅会引起症状和急性发作的风险，还可能导致患者需要急诊或住院治疗，甚至在某些情况下，急性发作可能危及生命，由此产生的工作和学习的间接损失尤为严重。同时，哮喘不仅。而部分哮喘患者可能会经历肺功能从可逆性向不可逆性损伤的转变，最终发展为慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病慢阻肺病），并以慢阻肺病为死因影响生存率。因此，哮喘疾病的负担不容小觑。[2-4]
大规模队列研究揭示，在感染SARS-CoV-2后的30天内，新发哮喘的风险显著增加。这些数据源自韩国、日本以及英国的全国性保险索赔理赔记录显示，在感染COVID-19后的30天内，不论是亚洲国家还是欧美国家，新发哮喘的风险均显著增加。[5]
这项多中心回顾性队列研究包括来自美国 TriNetX 数据库协作网络的549,606名个体，时间跨度为2022年1月8日至2024年1月17日。使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型观察到在新冠感染后的两年期间，相较于未感染的患者，感染患者的新发风险显著增加，增幅接近30%。[6]
从年龄分层，感染SARS-CoV-2后各年龄段新发哮喘风险均显著升高。同时无论感染的新冠病毒亚型类型，感染后的2年内，感染者新发哮喘风险均显著升高。
同时，研究表明无论是轻型还是中重型，患哮喘等过敏性疾病的风险都会升高。[5]
国内有学者参考国内指南中对慢性咳嗽、新冠病毒感染慢性咳嗽及哮喘的诊 断标准，提出新冠病毒感染诱发哮喘的参考诊断标准（如上）。目前，新冠病毒感染诱发哮喘目前尚无明确统一的学届定义和诊断标准。[9]
本研究为回顾性研究结果表明，新冠病毒感染诱发哮喘与一般哮喘的症状特征并无显著差异。相比典型哮喘（CA）组（n=77），咳嗽变异性哮喘（CVA）组患者（n=88）外周血嗜酸性粒细胞、IgE水平较低，肺通气储备功能中-重度受损、气道可逆试验阳性比例均较低。这可能也是SARS-CoV-2感染诱（新）发哮喘的临床特点。[9]
新冠病毒感染后新发哮喘的几个问题
我国成人哮喘患者人数超4500万，超7成哮喘患者仍未被确诊。[10-11]《而不典型哮喘中，咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma, CVA)的误诊率高达81%。当哮喘患者未被确认为患有哮喘病时，就会出现诊断不足的情况。不仅我国哮喘误诊率很高，全球哮喘也存在诊断不足现象。[12-18]
当前哮喘诊断方法存在局限， 临床实践存在困难。[18-25]
我国的轻度哮喘诊断与治疗专家共识提示可以通过支气管舒张试验，支气管激发试验和PEF变异率，如果无法确诊，也可以通过小气道功能、呼出气一氧化氮（FeNO）和舒张程度进行拟诊，再行诊断性治疗后确诊。
一项荟萃分析显示，特定Toll样受体（TLR），如TLR2基因rs3804099和TLR4基因rs4986791变异会增加严重下呼吸道病毒感染的风险，因此可能容易发生喘息和哮喘。[27]
在SARS-CoV-2感染后，特定群体如老年人或患有基础疾病者面临较高的新发哮喘风险。此现象的原因在于新冠病毒初期载量极高，导致大量上皮细胞受损，进而诱发炎症细胞和炎症介质的产生，形成恶性循环。此外，上皮损伤可能使得外界过敏原更易引发气道炎症，从而加剧过敏症状。[28、5]
病毒动力学研究表明 ，在SARS-CoV-2感染后的2-3天病毒载量激增，随后逐渐下降 ，持续2-8周。研究显示， SARS-CoV-2感染早期，病毒载量最高。[29]
气道上皮完整性的破坏会促进个体的过敏反应和支气管哮喘的发展。外界的变应原与病毒侵袭是导致哮喘急性发作或加重的主要原因，也是影响气道上皮细胞屏障完整性的重要因素。在正常情况下，气道上皮细胞通过生化屏障维持气道环境的动态平衡，同时也限制了机体的免疫反应。当气道屏障受损时，变应原（如SARS-CoV-2） 渗透增加 ，激活2型炎症通路，从而损害气道结构和相关蛋白质、脂质，最终导致哮喘的发生或恶化。[31-32,9]
SARS-CoV-2感染后引起免疫系统紊乱，可能导致过敏性状态。[33]
在COVID-19患者中，可能会发生细胞因子风暴，即免疫系统过度反应，释放大量炎症细胞因子，导致肺部和其他 器官的炎症损伤。这种炎症反应可能诱发哮喘发生。因此，COVID-19相关的“细胞因子风暴”可能会导致过度炎症和过敏源致敏。[32、34-35]
成人和青少年的GINA2024强调所有哮喘患者均应接受ICS治疗。[36] 但中国轻度哮喘患者存在过度依赖SABA及其他药物，ICS使用不足。
生物制剂精准作用于哮喘通路的核心靶点，可为相关重度哮喘患者带来ICS-LABA基础上的额外获益。[37]
新冠感染对于外周血嗜酸性粒细胞会明显下降，因此此时的嗜酸性粒细胞计数不能作为2型炎症中血嗜酸性粒细胞测定的判断依据。[38]
可治疗特征策略是一种新的指向精准医学的慢性呼吸道疾病管理策略 ，对支气管哮喘合并新冠感染的患者亦可提倡以识别患者表达的可治疗特征为基础并进行针对性个体化治疗。[39-42]
早期抗病毒治疗对于降低新冠病毒感染后新发哮喘及预防哮喘急性发作的价值
本研究采用数学建模方法，研究了SARS-CoV-2感染和疫苗接种后的免疫反应，以及预防和治疗PASC（新冠后遗症）的方法显示相较于未接种新冠疫苗的患者，接种2针疫苗的患者，在感染早期，病毒载量显著降低，即使是接种第二剂疫苗后271天感染的患者，其最大病毒载量也低于病毒检测限（图中的虚线水平线）。
另一项队列研究旨在对一系列过敏性疾病（包括哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和食物过敏）进行全面的COVID-19后遗症研究。其使用了来自韩国（K-CoV-N，n=836164；主要队列）和日本（JMDC，n=2541021；复制队列A）以及英国生物银行队列（UKB，n=325843；复制队列B）的全国性索赔数据队列，研究者发现，未接种疫苗和接种1次，都会使得新冠感染后患过敏性疾病的风险显著升高。但如果接种了2针及以上疫苗，发生过敏性疾病的风险则降低了19%。因此，感染早期病毒载量低，有助于降低新冠继发过敏性COVID-19的风险。[43、5]
研究证实，早期抗病毒治疗能够降低病毒载量，有效预防COVID-19后遗症。研究显示，确诊COVID-19后，在急性期使用3CL蛋白酶抑制剂(3CLPI)可抑制病毒复制，从而防止COVID-19后遗症（PASC）的发生，但在PASC发生后单独使用抗病毒药物预计不会产生明显的治疗效果。[43-44]
一项Meta分析显示，与支持治疗组相比，在SARS-CoV-2感染早期阶段接受抗病毒药物的患者COVID-19后遗症发生率降低27.5%（OR，0.725；95% CI，0.409-0.747），其中包含呼吸急促、咳嗽等后遗症。该研究旨在评估抗病毒药物在预防长期COVID和相关住院/死亡方面的有效性。这项Meta分析显示，早期抗病毒治疗可降低继发咳嗽气促等COVID-19后遗症风险。[45]
一项队列研究显示，相较于早期未接受抗病毒治疗的患者，早期接受3CL蛋白酶抑制剂抗病毒治疗，能够显著降低COVID-19后遗症风险达26%，其中显著降低气促风险达11%。显示早期抗病毒治疗可显著降低继发气促等COVID-19后遗症风险。[46]
网络荟萃分析纳入了九项观察性研究，包含866,066名患者，结果显示早期口服抗病毒药物可降低COVID-19风险（RR 0.77)，95% CI(0.68–0.88）。且3CL蛋白酶抑制剂在降低PCC风险方面可能比RdRp抑制剂表现更好（累积排序曲线下表面：95.5% vs.31.6%）。网络荟萃分析提示，早期使用口服抗病毒药物可能有助于预防非住院患者发生COVID-19后遗症。[47]
这项研究显示，抗病毒治疗和（或）免疫调节治疗能够导致IL-10、IFN-alpha和CXCL10/IP-10等促炎细胞因子的浓度显著下降，从而防止继发哮喘等过敏性后遗症发生。因此，抗病毒治疗能够减轻COVID-19住院患者的炎症反应，调节免疫，从而可能防止继发哮喘等过敏性后遗症发生。[48]
先诺特韦/利托那韦II/III期研究显示，早期用药和重症高风险患者至症状持续恢复更快，获益更佳。[49]
先诺特韦/利托那韦RWS研究，显著降低COVID-19患者住院风险，高危人群获益更显著。与对照组相比，先诺特韦/利托那韦能够显著降低COVID-19患者的住院风险达89%。经PSM调整后，相较于对照组：先诺特韦/利托那韦组高危患者COVID-19相关住院发生率的显著降低（0.4% vs 8.6% ， aRR：0.034；P<0.001），相对风险下降达96.6%；先诺特韦/利托那韦组≥65岁患者COVID-19相关住院发生率的显著降低（0.2% vs 6.8% ， aRR：0.032；P<0.001），相对风险下降达96.8%。先诺特韦/利托那韦组和对照组均未发生死亡。[50]
亚组分析显示：先诺特韦/利托那韦，有效降低新冠高危人群住院风险并阻断疾病进展。先诺特韦/利托那韦能够显著降低年龄≥65岁、有1-2个高危因素、有超过3个高危因素的患者COVID-19相关住院率。在超重患者中，先诺特韦/利托那韦组的COVID-19相关住院率（0.55%）显著低于对照组（4.13%），相对风险下降达87%。[50]
总结
1、在感染SARS-CoV-2后的30天和2年内，患者发生新发哮喘的风险始终显著高于未感染者，这其中有未被诊断的哮喘，尤其是轻度哮喘，也有既往确无哮喘的患者，其机制在于SARS-CoV-2进入人体对呼吸系统造成广泛影响，导致肺上皮细胞的大量损伤，气道上皮完整性的破坏，以及SARS-CoV-2对免疫系统造成紊乱；
2、新冠感染常态化期间，加强对于支气管哮喘的早期诊断能力，综合治疗和管理能力，包括吸入激素以及生物靶向治疗等可以减少其诱导的症状加重以及急性发作，同时新冠感染时期的血常规无法作为2型炎症的判定；
3、多项循证证据证实，早期抗病毒治疗，尤其是使用3CL蛋白酶抑制剂，能够有效降低病毒载量，调节免疫，显著降低继发哮喘（咳嗽气促）等COVID-19后遗症风险；
4、先诺欣®有效改善SARS-CoV-2感染后的临床症状，快速降低病毒载量，安全性良好且耐受，助力预防新冠继发哮喘等后遗症。
专家介绍
张旻
上海交通大学医学院附属第一人民医院呼吸与危重症医学科主任，主任医师，上海交通大学医学院教授，博士生导师。目前担任：中华医学会呼吸分会哮喘学组副组长，中国医师协会呼吸医师分会委员，全球哮喘防治创议（GINA）科学委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专家委员会常委。肺癌学组副组长，上海市医学会内科分会副主任委员，上海市医师协会呼吸医师分会副会长，上海市医学会呼吸病学分会委员，哮喘学组副组长。担任中华结核和呼吸杂志编委，International Journal of 慢阻肺病杂志副主编。获2019年全国优秀中青年呼吸医师，2021年度上海市巾帼建功标兵，2022年度上海市优秀呼吸医师，2023年度十大医学创新专家。
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢张旻教授的审阅！
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry
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