Mol Psychiatry︱中南大学郭辉/南华大学夏昆团队揭示孤独症基因组非经典剪接变异景观并定义GSK3B分子亚型

学术   2024-11-04 00:01   上海  

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撰文︱张秋萌,詹锐

审阅︱郭  辉

责编︱王思珍


孤独症谱系障碍(ASD是一种具有高度临床和病因异质性的神经发育障碍。目前,只有约10-20%的患者能够检测到具有临床分子诊断意义的编码区罕见变异。位于经典剪接位点附近或其他剪接相关区域的非编码遗传变异(PSDV)可能会影响mRNA的剪接过程,从而导致疾病或增加疾病风险。然而,这些变异在ASD中的作用仍未得到充分研究。此外,由于ASD的高度异质性,基于基因型-表型关联的分子分型对实现该疾病的精准诊疗具有重要意义。


近日,中南大学郭辉教授和南华大学夏昆教授在Molecular Psychiatry在线发表了题为Monoallelic loss-of-function variants in GSK3B lead to autism and developmental delay的论文,报道了ASD基因组潜在的非经典剪接变异景观,并进一步定义了一个新的由GSK3B杂合功能缺失型突变导致的分子亚型。该研究证明PSDVASD的遗传病因和分子诊断中起重要作用,同时,从临床遗传学的角度证明了导致GSK3B功能缺失的杂合变异可引起以ASD和发育迟缓为核心特征的神经发育障碍。 拓展阅读:郭辉/夏昆课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Sci Adv︱夏昆/沈亦平/郭辉揭示应激颗粒关键调控基因与神经发育障碍的关系


该研究首先分析了5048ASD患者和4090名未患病兄弟姐妹的全基因组测序数据。发现,相比未患同胞兄弟姐妹,ASD患者携带了显著的PSDV负担,特别是在2个或2个以上的患者中发现新发PSDV的基因中,该负担达到了4-6倍。研究人员最终在55个对变异高度不耐受的基因中发现了位于经典剪接位点附近频发的新发PSDV,其中,9个基因是已明确的孤独症等神经发育障碍致病基因,20个基因是前期有证据支持但证据不充分的基因,26个基因前期未报道与孤独症等神经发育障碍有关。

 
1 孤独症风险基因的优先排序


结合编码区新发变异数据,研究人员进一步关注了GSK3B基因。通过临床多中心合作,研究人员共发现了来自5个国家的15名携带GSK3B变异的患者。通过对这些患者或家庭进行精细的临床表型分析,研究人员发现,携带GSK3B突变的患者主要表现出发育迟缓、ASD、睡眠障碍和攻击性等为核心表型。

 
2 GSK3B破坏性或新生错义变异的示意图


研究人员接下来利用现有的单细胞转录组学数据,发现GSK3B在发育中的大脑的背侧祖细胞和中间形式的兴奋性神经元中富集。GSK3B调节神经元中的Wnt/β-catenin通路,此过程对神经元的发育至关重要。GSK3B致病变异多为功能缺失型变异,因此,研究人员通过对胚胎期小鼠大脑皮层椎体神经元中GSK3B进行干扰发现,GSK3B缺失导致神经元的树突复杂度和成熟树突脊的数量降低。为了证明在患者中发现的3个错义突变是否通过功能缺失导致疾病,研究人员进行了突变体挽救实验,发现这3个错义变异均无法挽救干扰GSK3B表达造成的树突复杂度和成熟树突棘数量降低的表型,说明这3个错义变异破坏了GSK3B蛋白的正常功能。


3 GSK3B的功能破坏干扰了树突的形成和树突棘的成熟

文章结论与讨论,启发与展望
这篇论文的研究结果表明,PSDVASD的遗传病因中发挥重要作用,并通过PSDV的分析,提示了多个新的ASD候选基因。重要的是,研究者发现GSK3B功能缺失型遗传变异导致了一个新的以ASD和发育迟缓为核心表型的神经发育障碍疾病。这些结果为ASD及相关神经发育障碍的早期精准诊断和分子致病机制的认识提供了新的科学依据。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41380-024-02806-z

中南大学生命科学学院博士生谭森威张秋萌为该论文的共同第一作者。郭辉教授和夏昆教授为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金委、芙蓉实验室科技攻关项目等的资助。


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编辑︱王思珍
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