专家纵论：从美国阿托品临床折戟，看中国滴眼液成功获批在近视防控中的科学地位

导语

近年来，低浓度阿托品滴眼液作为一种被寄予厚望的近视防控手段，在全球范围内引发广泛关注。2024年3月，兴齐眼药成功获批国内首款0.01%硫酸阿托品滴眼液，是全球首个经过严格随机双盲对照临床试验、在获得充分的临床数据支撑后经国家药监局严格审核后批准的产品并应用于儿童青少年近视防控。该产品的上市标志近视防控乃至整个眼科以器械耗材为主的市场格局都因此有所改变。2024年末，日本参天制药宣布，其用于控制近视进展的RYJUSEA® Mini滴眼液0.025%（硫酸阿托品滴眼液）在日本获批生产和上市，成为日本首个获批生产和上市的控制近视进展的滴眼液；2025年1月3日，兆科眼科基于其低浓度阿托品滴眼液（NVK002）在中国进行的两项III期临床试验结果，向NMPA提交的简化新药申请得到了受理。

然而同期，美国眼科公司Eyenovia Inc宣布，其开发的阿托品微量喷雾剂 MicroPine（0.01%和0.1%）在关键的III期临床试验（CHAPERONE研究）中未能达到主要疗效终点。公司决定终止该研究，这一消息引发了国际市场比较大的反响，也让国内投资者和消费者对低浓度阿托品滴眼液的市场信心和治疗效果产生了动摇与质疑。

 中国眼谷邀请了三位领域内权威专家：天津医科大学眼科医院魏瑞华教授，温州医科大学附属眼视光医院毛欣杰教授，温州医科大学眼视光医院姜珺教授，就Eyenovia公司临床试验失败的原因及国内低浓度阿托品滴眼液的现状和未来做探究与解读。

1. 制剂与给药方式  

询问毛欣杰教授

• 微剂量自动喷雾装置与传统滴眼液相比，有何种差异？

• 这种给药方式是否可能影响了药物的疗效发挥？

微剂量自动喷雾装置是通过特定设计的装置将药水以水雾的形式喷向眼表，和传统的滴眼液相比，使用药物的量会减少，同时还需要考虑眨眼对喷雾的影响，真正进入眼表的药物浓度和量有多少也应该提前有做过研究。不同给药的方式会影响到药物的疗效发挥，药物改变剂型或给药方式常规都要按新药的流程重新做临床研究和审批。

2. 疗效指标设计

询问姜珺教授

• 中国兴齐眼药的0.01%硫酸阿托品滴眼液临床试验（CTR20200084）为期1年，面向6-12岁儿童，主要终点是近视度数较基线的变化值；Eyenovia的临床试验设计为期三年，面向3-12岁儿童，主要终点是近视度数较基线的变化小于0.50D。您如何评价两个临床试验设计的不同？

• 这种疗效指标设计是否合理，是否导致了研究结果的偏差？当初为什么选择做一年期的临床研究，而非三年期的临床研究？入组人群为何选择6-12岁而非3-12岁？

任何一种医学干预措施，其疗效都存在个体差异，并且低浓度阿托品的剂型也同样会影响其有效性。兴齐眼药的0.01%硫酸阿托品滴眼液临床试验（CTR20200084）和Eyenovia的临床试验两个研究纳入受试者的年龄、种族、使用阿托品的剂型等都存在差异，因此，无法直接比较研究设计和结果的偏差。

兴齐眼药的0.01%硫酸阿托品滴眼是在其“5+1.5”临床与基础研究数据支撑下获批的，而不仅仅是“1”年的结果。早在2006至2012年间，新加坡全国眼科中心就开展了阿托品滴眼液延缓近视进展的系列临床研究（ATOM系列研究），其ATOM2研究 5年结果显示，0.01%阿托品滴眼液是延缓近视进展的合理浓度。在2016年6月，兴齐眼药与新加坡全国眼科中心签署合作协议，并独家享有0.01%阿托品滴眼液的“5”年临床试验数据。在此基础上，兴齐眼药开展了“临床前基础研究”、“药代动力学研究”及近视儿童的1年、2年的注册研究，并且，2年的研究结果同样验证了良好的延缓近视进展的有效性和安全性。因此，无论是1年的研究结果，还是2年、5年的研究结果，均支持0.01%阿托品滴眼液可以有效且安全的延缓儿童的近视进展。

由国家药物审批中心发布的《控制近视进展药物临床研究技术指导原则》指出，影响近视进展的因素众多，故选择具有代表性的受试者入组至关重要。基于对儿童屈光系统发育的阶段性特点、用药的必要性、安全性以及参与临床试验并完成眼科检查的配合度等因素的综合考虑，建议选择6岁以上儿童。因此，入组人群选择6-12岁也是综合考虑上述因素的合理选择。

Eyenovia的临床试验设计为期三年，面向3-12岁儿童，主要终点是近视度数较基线的变化小于0.50D。一般情况下，生长发育高峰期的儿童青少年年屈光度变化量约为0.50~0.75D。Eyenovia的疗效目标为三年屈光度增长量小于0.50D，这对于处于生长发育高峰期的儿童青少年是非常严苛的，因此也是极难实现的。

3. 种族与地域因素.环境因素与遗传因素  

询问魏瑞华教授

• 阿托品的亲色素性是否意味着亚裔深色虹膜人群对低浓度阿托品滴眼液疗效显著优于白种人？美国儿童与亚裔近视儿童在学业负担、户外运动等方面的差异，是否影响了近视进展速度，进而影响了研究结果？美国儿童所处的整体环境因素是否与近视发展相互作用，影响了研究结果？不同种族人群在近视相关的遗传背景上的差异，是否影响了阿托品在特定遗传背景下的效果？

阿托品的亲色素性使得眼内色素组织(视网膜色素上皮、虹膜、睫状体、脉络膜和视网膜)特别容易结合阿托品，有色素虹膜(正常兔)结合阿托品的能力是无色素虹膜(白化兔)的8倍。阿托品的亲色素性增加了其在深色虹膜人眼组织的结合和贮存，进而提高生物利用度，增强阿托品滴眼液的近视防控效果。

遗传和环境在近视的发生、发展中起着重要作用。亚裔人种、父母近视被普遍视为近视相关遗传危险因素。近视相关环境危险因素包括近距离工作负荷过重和户外暴露时间过少。在遗传和环境的共同作用下，亚裔人种的近视发生率和发展速度均显著高于欧美白种人。一个6岁的东亚近视儿童平均每年屈光度进展速度高于同年龄欧洲近视儿童0.48D，因此，不同种族近视儿童在近视相关的遗传背景、用眼习惯和生活环境等方面的差异，导致阿托品滴眼液在不同遗传背景下的近视控制效果的差异。

4. 个体依从性差异  

询问姜珺教授

• 儿童在实际使用喷雾制剂时的依从性是否存在较大差异？这种差异是否影响了最终的治疗效果？

• 如何确保儿童在使用阿托品滴眼液时的正确性和依从性？

儿童由于年龄跨度大，个体对于喷雾装置的操控能力及依从性存在差异。特别是低龄儿童，需要父母的辅助，如果在使用时因眼部反射性眨眼或操作不规范，无法使药物喷雾均匀抵达眼表，将影响药物疗效。因此，儿童使用阿托品滴眼液时，我们都需要耐心指导他们，如何正确使用滴眼液并确认其掌握正确的使用方法。如果药物未成功滴入，需再次重复操作。同时，也要指导其父母，以便儿童无法正确完成用药时进行辅助。为提高依从性，建议每天在固定时间进行提醒设置，定时使用并做好记录，避免遗忘。

5. 国内低浓度阿托品滴眼液  

临床对比的情况与未来展望  

询问毛欣杰教授

• 临床上，阿托品滴眼液是延缓儿童近视常见的院内制剂吗？您在实践过程中观察效果如何？这款药品的上市后研究进展如何？按您的临床实践看，用药三年后反弹/无效的概率大吗？

今年3月之前很多医院就有使用低浓度阿托品滴眼液用于延缓儿童近视进展，我在实践的过程中确实发现很多个例使用后近视度数和眼轴长度进展的速度放慢了，当然有个体的差异，有些特别有效，有些效果不明显。等0.01%的阿托品滴眼液经过药监部门审核上市后，有更多的医院能用上该药，大家针对近视防控又多了一项药物干预的方法，不仅单独使用，在和其他OK镜、离焦框架眼镜的联合使用方面也应用很多。用药三年后反弹/无效的概率我觉得通过个例很难评价，以往的三年以上的临床研究的结果还是很好，反弹很低，停止使用一段时间后再次使用依旧有防控效果。

首先，我们要明确的是，我们不能简单地将Eyenovia Inc实验结果直接应用于低浓度阿托品滴眼液控制近视进展的整体评价上。在我国以及亚洲其他地区，低浓度阿托品滴眼液已经被广泛应用于近视防控，并取得了显著的效果。这些效果得到了多项严格设计的多中心随机双盲对照临床试验的支持，充分证明了阿托品在延缓近视进展方面的有效性和安全性。

其次，由120名专家参与的《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2024）》指出，亚洲人群的系列随机对照临床实验（ATOM1和ATOM2）提示0.01%阿托品滴眼液具有良好的延缓近视进展效果，其他类似研究也指出0.01%阿托品滴眼液的近视防控效果可达27%~83%，可以作为低浓度阿托品滴眼液延缓近视进展的基础浓度。也体现了国内专家对于低浓度阿托品在近视控制疗效的肯定。

最后，Eyenovia Inc实验结果也为我们提供了宝贵的经验和教训，有助于我们更深入地理解阿托品在近视防控中的作用。我们应该以科学的态度看待这一结果，并从中汲取经验和教训，为未来的研究和应用提供有益的参考。

未来阿托品滴眼液的临床研究和应用应纳入合适的受试者人群，如近视易感、高发人群，合理设置主要疗效指标、次要疗效指标及安全性指标，招募和观察适宜样本人数，在保证用药规范性和依从性的前提下，获取客观的研究结果，以恢复和提升其公信力。

即使失败了也不能否定低浓度阿托品在近视防控中有效作用，循证方面有充分的数据表明有效。但也不要当成神药，本不是神药，有个体差异，有使用规范，有长期评估和监测流程需要关注。针对喷雾给药的方法可以重新设计研究方案，我也希望在中国进行，中国有更庞大的儿童近视进展的大数据，能更科学确定合理的主要评价指标，计算出合理的样本量来开展研究。对医生和患者来说，近视防控方面药物干预方法目前能使用的药物真不多，且用且珍惜，既不否定，也无不当神药，合理合规使用，长期监测评估，发挥应有的作用。