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作者：戴文豪，柳红

关键词：抗病毒药物

摘要：病毒感染性疾病是当今及未来人类健康面临的严重威胁。部分病毒感染疾病传播速度快、感染性强、致死率高且具有不可预见性，给全球公共卫生安全体系带来了严峻挑战。自 2007 年世界卫生组织颁布《国际卫生条例》以来，已宣布的 8 次“国际公共卫生紧急事件”均由病毒引起。2024 年 8 月，世界卫生组织再次将猴痘疫情列为“国际公共卫生紧急事件”。流感病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒及冠状病毒等，对人类生活产生了深远影响。疫情的频繁发生严重干扰了国际交流、国家稳定、经济发展和人们的生命安全。主要探讨了新冠病毒主蛋白酶的耐药机制和应对策略，以及对其他新靶点新机制抗病毒药物的研究。

本文引用格式：

戴文豪, 柳红. 抗病毒新靶点药物研发进展及克服耐药性策略[J]. 药学进展, 2024, 48(9): 641-643.

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抗病毒新靶点药物研发进展及克服耐药性策略

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作者：谷漫玉，叶冰，高升华，展鹏，刘新泳

摘要：严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）主蛋白酶（main protease, Mpro）在病毒复制周期中发挥关键作用，是抗新冠病毒药物的重要靶点。然而，病毒的快速变异引起了对 Mpro 抑制剂的耐药性问题，对全球公共卫生构成严重威胁。对 SARS-CoV-2 Mpro 的耐药机制进行总结，并探讨了新型抗耐药性抑制剂的设计策略。针对Mpro 耐药突变对现有抑制剂疗效的影响，提出了多种基于靶标结构的抗耐药性药物设计方法，如多位点占据、变构位点开发、共价结合等策略，此外还探讨了蛋白降解靶向嵌合体（proteolytic targeting chimera，PROTAC）在降解病毒靶蛋白中的应用。为解决 SARS CoV-2 Mpro 耐药性问题提供了新思路，并为未来可能出现的冠状病毒疫情提供药物筛选和开发的参考。

关键词：严重急性呼吸综合征冠状病毒；主蛋白酶, 耐药机制；抗耐药性药物设计；蛋白降解靶向嵌合体

本文引用格式：

谷漫玉, 叶冰, 高升华, 等. SARS-CoV-2主蛋白酶耐药机制与抗耐药性药物化学策略[J]. 药学进展, 2024, 48(9): 644-660. 

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独家原创 | 刘新泳、展鹏教授：SARS-CoV-2 主蛋白酶耐药机制与 抗耐药性药物化学策略

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作者：何兴瑞，刘梦婷，王子桉，贾译程，叶向阳，谢恬

摘要：G-四链体（G-quadruplexes，G4s）是由富含串联重复鸟嘌呤（Guanine，G）的DNA或RNA折叠形成的核酸二级结构，广泛存在于所有生物的基因组中，参与调控基因的复制、转录和翻译等多种过程。G4s因其关键的生物学作用而引起人们的兴趣，前期人们主要关注于G4s在癌症中的研究并将其作为抗肿瘤药物的靶点。最近，对病毒基因组学的研究发现许多G4s出现在病毒基因组的调节区，对调节病毒生命周期发挥关键作用。随着新病毒的出现和现有病毒的快速突变，需要开发新的抗病毒靶标和药物。目前现有的大多数抗病毒药物是以病毒的蛋白质为靶标，直接靶向病毒核酸的研究较少。以G4s为靶标的小分子配体的开发有助于帮助理解G4s介导的机制在病毒生命周期中的重要作用，也是一种新的抗病毒药物开发策略。通过对以G4s为靶标的小分子配体在抗病毒中的应用进行总结，旨在为基于G4s的抗病毒药物研发提供参考。

关键词： G-四链体；抗病毒；靶标；小分子配体

本文引用格式：

何兴瑞, 刘梦婷, 王子桉, 等. 以G-四链体为靶标的小分子抗病毒药物的研究进展[J]. 药学进展, 2024, 48(9): 661-674.    

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独家原创 | 谢恬教授、叶向阳研究员：以 G-四链体为靶标的小分子抗病毒药物的研究进展

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作者：杨泽春，梁明辉，王美，贾海永

摘要：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是严重威胁人类健康的全球性健康问题，它与肝硬化和肝细胞癌的发展有关，并能引发不同类型的肝损伤。令人遗憾的是，目前尚未实现慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）的功能性治愈。在深入研究HBV不同蛋白与其配体间的相互作用后发现：特定配体与关键氨基酸的相互作用，实则扮演着化合物抗HBV效力的“开关”。基于这一发现，运用分子对接技术，对蛋白与配体之间的结合模式进行分析。通过对比分析不同配体小分子间的相似之处，成功锁定了具有潜力的药效团，并进一步探讨了氨基酸与这些化合物间可能存在的相互作用。这些研究不仅深化了对HBV衣壳蛋白装配调节剂（capsid assembly modulator,CAM）结构多样性的理解，更在药效团类似性方面取得了新的认识，为抗病毒药物的合理设计提供思路。

关键词：乙型肝炎病毒；衣壳蛋白装配调节剂；分子对接；药效团；药物设计

本文引用格式：

杨泽春, 梁明辉, 王美, 等. 乙型肝炎病毒衣壳蛋白装配调节剂的研究及对药物设计的启发[J]. 药学进展, 2024, 48(9): 675-689.    

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独家原创 | 贾海永副教授：乙型肝炎病毒衣壳蛋白装配调节剂的研究及对药物设计的启发

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作者：李宝虎，徐慧，唐凯，杨锦飞，展鹏

摘要：金属离子依赖性蛋白在病毒复制、组装和宿主细胞侵袭等关键环节中发挥着核心作用，使其成为抗病毒治疗策略的理想靶点。从药物化学的角度出发，综述了2021—2023年，以金属离子依赖性蛋白为靶标的抗病毒药物研究的新进展。详细分析了人类免疫缺陷病毒、人类巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、流感病毒、裂谷热病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒等重要病毒的金属离子依赖性蛋白抑制剂，探讨了这些抑制剂的药理活性、作用机制及临床应用潜力。同时强调了设计病毒金属酶抑制剂面临的挑战，如确保高度选择性和特异性、药物稳定性、生物利用度等，以及应对病毒高变异率导致的耐药性问题。最后总结了抗病毒药物研发的新趋势，包括结构基础药物设计、高通量筛选、片段生长和多位点结合策略等，为开发新型高效低毒抗病毒药物提供了新的思路和方法。

关键词：金属离子依赖性蛋白；抗病毒药物；药物设计；抑制剂    

本文引用格式：

李宝虎, 徐慧, 唐凯, 等. 以金属离子依赖性蛋白为靶标的抗病毒药物研究进展（2021—2023）[J]. 药学进展, 2024, 48(9): 690-706.    

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独家原创 | 展鹏教授、杨锦飞教授：以金属离子依赖性蛋白为靶标的抗病毒药物研究进展 （2021—2023）

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作者：展鹏，陈芬儿

关键词：抗病毒药物

摘要：病毒感染性疾病严重威胁着人类的生命健康与安全。20 世纪以来，病毒感染性疾病的不断暴发已经夺走了数千万人的生命。例如，1918年出现的西班牙大流感造成了当时世界约1/3的人口被感染，约 5000 万人死亡；艾滋病自1981年被发现以来，已有约4010 万人死于与艾滋病相关的疾病；2019年底出现的新型冠状病毒感染（COVID-19）被认为是近10年来最致命的病毒大流行之一；2022年5月以来，一些国家和地区先后发现了大量猴痘病毒病例，且已经出现人际传播。2024年5月，全球多地出现登革热疫情。南美洲近期正处在疫情上升阶段，已有21个国家和地区出现登革热疫情，病例数超过520万。对病毒感染性疾病的防治一直是世界公共卫生领域的重大问题。本期专题 4 篇文章分别涉及了 HIV-1 逆转录酶抑制剂、HCV 非结构蛋白 5B（non-structural protein 5B，NS5B）聚合酶抑制剂、流感病毒抑制剂以及SARS-CoV-2 S 蛋白的侵入抑制剂的研究进展。

本文引用格式：

展鹏, 陈芬儿. 抗病毒药物化学研究新进展[J]. 药学进展, 2024, 48(5): 321-324.     

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独家原创|陈芬儿院士、展鹏教授：抗病毒药物化学研究进展

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作者：曾依，周家琪，鲍怡翎，刘佳仪，张双双，古双喜

摘要：逆转录酶可将病毒的单链 RNA 逆转录成双链 DNA，在人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）的复制周期中发挥着不可替代的作用。逆转录酶抑制剂作为高效抗逆转录病毒疗法的重要组分，在治疗艾滋病方面取得了巨大的成功，大大降低了 HIV-1 患者的发病率和死亡率。然而，随着逆转录酶抑制剂在临床中的长期应用，许多问题逐渐显露，如耐药性和不良反应等。因此，开发出新型高效低毒和抗耐药性的逆转录酶抑制剂具有重要意义。通过对近 3 年靶向 HIV-1 逆转录酶的抗艾滋病药物及相关候选药物的最新研究进展进行综述，以期为新型逆转录酶抑制剂的发现提供参考。    

关键词：获得性免疫缺陷综合征; 人类免疫缺陷病毒;逆转录酶抑制剂;  耐药性;药物设计

本文引用格式：

曾依, 周家琪, 鲍怡翎,等. HIV-1逆转录酶抑制剂的新进展（2021—2023年）[J]. 药学进展, 2024, 48(5): 325-334.    

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独家原创 | 古双喜教授：HIV-1 逆转录酶抑制剂的新进展（2021—2023 年）

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作者：韩迪，薛艺伟，刘风祥，展鹏，徐永涛    

摘要：丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是全球范围内的健康挑战。该病毒的非结构蛋白 5B（non-structuralprotein 5B，NS5B）聚合酶对其 RNA 的复制起到了关键作用，是抗 HCV 药物研究的关键靶标。近年来，针对 HCV NS5B 聚合酶抑制剂的研究取得了显著进展。通过对 HCV NS5B 聚合酶的结构特性和功能进行介绍，揭示其在病毒复制过程中的核心作用，同时，以 NS5B 聚合酶为靶标综述了核苷类和非核苷类 2 大类抗 HCV 抑制剂的研究进展。相关研究为抗 HCV 抑制剂的进一步研发提供了重要参考和思路。    

关键词：丙型肝炎病毒; 非结构蛋白5B聚合酶; 核苷类抑制剂; 非核苷类抑制剂      

本文引用格式：

韩迪, 薛艺伟, 刘风祥, 等. 丙型肝炎病毒非结构蛋白5B聚合酶抑制剂的研究进展[J]. 药学进展, 2024, 48(5): 363-377.    

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独家原创 | 展鹏教授、徐永涛副教授：丙型肝炎病毒非结构蛋白 5B 聚合酶抑制剂的研究进展

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作者：高恒，胡立德，张继伟，贾惠婻，展鹏，刘新泳

摘要：由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）引发的新型冠状病毒感染（COVID-19）给人类生命健康和社会经济发展造成了极为严重的影响。随着病毒的持续变异，现有疫苗和治疗药物效果下降，公共卫生风险仍然存在。因此，亟需开发针对新突变株的新靶点和新机制的药物。S蛋白是 SARS-CoV-2 重要的表面蛋白，其介导着病毒侵入宿主细胞这一关键步骤，是抗新型冠状病毒入侵的理想靶点。通过对近年来 S 蛋白抑制剂的研究实例进行分析，对该领域取得的进展进行总结，旨在为抗 SARS-CoV-2药物的研发提供参考。

关键词： 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型；抗病毒药物；S蛋白；抑制剂；耐药

本文引用格式：

高恒, 胡立德, 张继伟, 等. 靶向新型冠状病毒S蛋白的侵入抑制剂研究进展[J]. 药学进展, 2024, 48(5): 335-349.    

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独家原创 | 刘新泳教授、展鹏教授：靶向新型冠状病毒 S 蛋白的侵入抑制剂研究进展

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作者：黎敏科，杨博尧，吴益喜，徐畅，梁欢欢

摘要：流感病毒可引起季节性流感及流感大流行，严重危害人类健康。抗流感病毒药物在控制流感爆发及流行中发挥重要作用。然而，当前可使用的抗流感病毒药物种类过少，且流感病毒极易突变，耐药病毒株不断增长，因此开发可抑制耐药病毒株的新药，以及开发具有全新抗病毒机制的抗流感病毒药物十分必要。通过对靶向流感病毒成分的抗流感病毒药物的研究进展进行综述，重点介绍各靶点药物的种类、作用机制、耐药产生情况以及如何针对耐药靶点进行“老药改造”和新靶点药物的开发，同时也对抗流感病毒药物的未来发展进行讨论，以期为流感病毒感染的治疗及药物研发提供参考。

关键词：流感病毒, 抗病毒药物, 耐药病毒株, 新靶点

本文引用格式：

黎敏科, 杨博尧, 吴益喜,等. 流感病毒抑制剂的研究进展[J]. 药学进展, 2024, 48(5): 350-362.     

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独家原创 | 梁欢欢教授：流感病毒抑制剂的研究进展

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作者：张文宏，王越 

摘要：自2022年12月国内各地经历了第一轮新冠感染高峰至今,XBB作为奥密克戎亚型变异毒株成为当前的主流毒株。尽管现阶段主要的流行毒株致病性显著减弱,但其超强传播性带来的疾病负担对老年人、基础病患者等高风险人群仍然是重大威胁。充足的药物储备和供应,对有效降低高风险人群重症率尤为关键。继辉瑞公司的奈玛特韦/利托那韦和默沙东的molnupiravir在国内获批上市后,国内药企亦针对抗新冠病毒小分子药物管线积极加快布局。    

关键词：高风险人群;疾病负担;感染高峰;利托那韦;小分子药物;辉瑞公司;自主研发能力;变异毒株;    

本文引用格式：

张文宏,王越.提升新药自主研发能力,应对未来传染病大流行[J].药学进展,2023,47(7):481-483.    

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独家原创 | 张文宏教授、王越博士：提升新药自主研发能力，应对未来传染病大流行

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作者：陆磊，吴琪，王峰

摘要：新型冠状病毒流行是近3年来全球范围传播速度最快、感染范围最广、防控难度最大的突发公共卫生事件。国产首款靶向3C样蛋白酶的抗新冠病毒创新药先诺欣®（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）的获批上市，为我国新型冠状病毒感染的治疗提供了新的用药选择。简介先诺欣®的研发与新药申请历程及相关经验，旨在为突发公共卫生事件急需药物的研发及注册提供参考。

关键词：新型冠状病毒；3C样蛋白酶；先诺欣®；先诺特韦；利托那韦

本文引用格式：

陆磊, 吴琪, 王峰. 先诺欣®——国产首款靶向3C样蛋白酶的抗新冠病毒创新药[J]. 药学进展, 2023, 47(7): 484-488.

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独家原创 | 王峰博士：先诺欣 ®——国产首款靶向 3C 样蛋白酶的抗新冠病毒创新药

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