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AlphaFold3预测GPCR-配体复合物的局限性评测：实验结构仍是关键 PPS
2024年12月6日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队在Acta Pharmacologica Sinica发表文章“AlphaFold3 versus experimental structures: Assessment of the accuracy in ligand-bound G protein-coupled receptors”。该文章收集了AlphaFold3（AF3）发布后的GPCR-配体复合物实验结构，并从整体结构的准确性、口袋预测能力、复合物预测能力和可变区预测效果方面全面评估了AF3在GPCR-配体复合物方面的表现，并为进一步改进蛋白质结构预测工具提出了建议。
AF3于2024年5月发布，基于扩散模型提供了复合物从头建模的解决方案。在过去的半年中，已有多个相关工作复现了AF3的预测性能（如Protenix、chai-1等），并开放源代码供学术界使用。然而，AF3的预测表现尚缺乏在真实应用场景中的评估，特别是其新加入的配体预测模块。为此，考虑到GPCR作为重要的药物靶标，其与配体的相互作用是药物开发的重要方向，且具有高度复杂性，结构生物学也在此领域做出了大量工作，本文使用AF3服务器对其配体预测能力进行了评测，包括整体结构准确度、配体定位、口袋形状和受体结构变化。结果显示，尽管AF3有所进步，并可提供一定参考，但鉴于其在口袋和整体预测方面存在的问题，实验结构解析仍然是必要的。本文还对以AF3为代表的一系列结构预测工具的未来发展方向提出了潜在的有价值的建议。
本文为确保对比结果不受训练数据影响，选取了35个在AF3文章投稿后发布的GPCR结构。整体来看，AF3相比前代AF2在结构预测能力上有所提升，所有GPCR受体部分的Cα均方根偏差（RMSD）从1.04±0.24埃降低至0.93±0.24埃。加入可预测的配体后，受体的RMSD为1.11±0.46埃，表明整体预测能力未因配体的加入而受到影响。在A、B、F类单体预测中，AF3仅在一些天生可变的区域，如关键激活螺旋TM6，存在和实验结果不一致的预测，因此对激活机制的准确探究可能仍需进一步提升。然而，对于二聚的C类GPCR，AF3能够准确预测单体的部分结构，但在组合两个单体时出现错误，导致了7.70埃的RMSD，所以在大蛋白复合体的预测方面，AF3还有待提升。
文章来源：中科院上海药物研究所
美编排版：陈鑫茹
文章审核：杨美帆 陈鑫茹 罗琪
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