独家原创 | 胡长平教授、罗平博士：用于儿童克罗恩病的抗体药物临床研究进展

科技 2024-12-20 17:00 江苏

“

点击蓝字关注我们

胡长平

中南大学二级教授，博士生导师，医学博士，国家级一流本科专业建设点药学专业负责人，心血管研究湖南省重点实验室主任。现任国务院学位委员会第八届药学学科评议组成员、教育部高等学校教学指导委员会委员（药学类）、中国药理学会常务理事、中国药学会药学教育专业委员会委员、湖南省药理学会副理事长/候任理事长。主编、参编教材和专著 50 余部。发表 SCI 论文 130 余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划项目 1 项、专项项目 1 项、面上项目 5 项以及美国心脏协会博士后基金项目 1 项。获国家级和省部级教学、科研成果奖 8 项。入选全球前 2% 顶尖科学家榜单。

罗平

中南大学湘雅医院主管药师，中南大学湘雅药学院临床药学专业特聘教师，博士。现任湖南省居家药学服务专委会委员兼秘书，湖南省药学会药物临床评价与研究专业委员会青年委员，Int J Clin Pharm 中文版编委。具备中华医学会临床药师规范化学员培训及师资培训带教资质。参编人民卫生出版社药学专著 2 部。主持国家自然科学基金青年项目、长沙市自然科学基金项目等 3 项。以第一作者或通信作者发表论文 10 余篇

用于儿童克罗恩病的抗体药物临床研究进展 PPS

蔡明远¹，胡长平 ^1*，罗平^2**

（1.中南大学湘雅药学院药理学系，湖南长沙 410078；2.中南大学湘雅医院药学部，湖南长沙 410008）

[ 摘要 ] 克罗恩病（CD）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，发病机制复杂。近年来，儿童 CD 的发病率逐年上升。与成人患者相比，CD 患儿的病程发展更快，手术治疗率更高，且面临更高的远期并发症风险。随着对 CD 发病机制的深入了解，作用于肿瘤坏死因子 α、白细胞介素及整合素等靶点的新型抗体药物不断问世，为儿童 CD 患者提供了更多的用药选择。总结了 CD 的病理生理机制，并对各类抗体药物在儿童 CD 患者中的有效性与安全性研究进行综述，旨在为 CD 治疗药物的研发及 CD 患儿临床合理用药提供参考。

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种慢性非特异性肉芽肿性炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）。近年来，儿童 CD 的全球发病率逐年上升，东亚地区儿童中，该病的年患病率为7.2/100 000^[1]，约 10% 的 CD 患者于 17 岁之前即确诊^[2]。CD 患儿多慢性起病，主要临床表现包括右下腹或脐周反复腹痛伴明显体质量下降、生长发育迟缓，可有腹泻、腹部肿块、肠瘘、肛周病变以及发热、贫血等全身性表现^[3-4]。与成人相比，CD患儿的病程发展更快，肠道累及更广，且长期药物治疗的耐受性和依从性低，手术治疗率高 ^[5]。儿童CD 患者还可发生骨代谢异常、生长发育障碍等远期并发症^{[4, 6-9]}。儿童 CD 的传统治疗药物包括全肠内营养制剂、糖皮质激素类药物和免疫抑制剂，这些药物可在一定程度上缓解 CD 症状，但当其无法达到治疗目标或出现严重不良反应时，需使用抗体药物^{[3, 10]}。抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 单抗是目前治疗儿童 CD 使用最广泛的抗体药物。随着 CD 新治疗靶点的发现，抗体药物的种类也逐渐增多。本文对用于治疗儿童 CD 的抗体药物相关研究进展进行综述，以期为 CD 患儿合理用药提供参考。

克罗恩病的病理生理机制

CD 的病理生理机制复杂，尚未完全阐明 ^[11]。多项研究表明，CD的发病过程与肠道屏障功能受损、肠道免疫反应异常以及肠道菌群紊乱密切相关。

1.1 肠道屏障功能受损

肠道屏障由肠道上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）、先天性免疫细胞、上皮内淋巴细胞和黏液层组成，是防御肠道内病原微生物、食物抗原的第一道理化屏障。该屏障任何部分的功能缺陷均可致肠道炎症发生。IEC 是一类单层柱状上皮细胞，可分泌黏蛋白、抗微生物蛋白 [ 如再生家族成员 3γ（Reg3γ）] 和碱性磷酸酶，在上皮与肠道内容物之间建立缓冲带^[12]。摄入含较多乳化剂的食物 ^[13]或 MUC2 基因突变^[14] 会扰乱黏液层生理功能，导致肠道细菌易位，引发炎症反应。IEC 可发生自噬，通过溶酶体靶向降解细胞内容物 ^[15]，防止外来菌种侵袭性扩散^[16]。自噬相关基因（如 ATG16L1和 IRGM）缺陷为 CD 的重要危险因素 ^[17]。IEC 中信号转导和转录激活因子（STAT）3 与核因子-κB（NF-κB）信号通路的异常也会促进 CD 的发病^[18]。

此外，微皱褶细胞（microfold cell，也称 M 细胞）是一种存在于肠道相关淋巴组织中的 IEC，具有抗原呈递作用，其与肠道上皮细胞通过紧密连接形成限制性屏障。M 细胞的损伤、坏死在细菌（如侵入性大肠埃希菌）引起 CD 的早期发病机制中可能发挥重要作用^[19-20]。肠上皮紧密连接的缺失可导致 IEC 渗透性增加，也与 CD 的发病有关 ^[21]。

1.2 肠道免疫反应异常

1.2.1 先天性免疫异常中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和固有淋巴细胞（innate lymphoid cell，ILC）均参与肠道先天性免疫反应。在炎症初期，中性粒细胞可吞噬病原微生物以维持肠道内稳态，但随着中性粒细胞在肠上皮内的大量浸润，上皮屏障功能受损，炎症介质大量生成，导致肠道炎症持续存在^[22]。已有研究发现 CD 患者的中性粒细胞抗菌功能缺陷^[23-24]。树突状细胞是一种抗原呈递细胞，在肠道稳态情况下，IEC 产生转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β，促进树突状细胞产生抗炎细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-10 以维持肠道耐受。然而，在炎症状态下，树突状细胞通过表达 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）2、TLR4 和共刺激受体，增加促炎细胞因子的生成^[25]。巨噬细胞在健康人体肠道黏膜中处于耐受状态，通过清除凋亡或衰老细胞进行组织重塑^[22]。

ILC 是一类异质细胞群，可产生细胞因子如TNF-α、IL-17、IL-22和干扰素（interferon，IFN）-γ等。研究发现，溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和 CD 患者肠组织中 ILC1 和 ILC2 数量增多，在CD 患者回结肠组织中 ILC3 数量增加，表明 ILC 与肠道炎症的发病机制有潜在关联 ^[26]。

1.2.2 适应性免疫异常 CD4⁺ T 细胞在功能上可分为辅助性 T 细胞（T helper cell，Th 细胞）（包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22 和 Tfh）以及调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg 细胞）。研究表明，抗原呈递细胞和巨噬细胞产生的 IL-12、IL-18和 IL-23 等促炎细胞因子，可导致 Th1 和 Th17 细胞过度激活，引发 CD；Th1 和 Th17 细胞分泌的 IL-17、IFN-γ 和 TNF 又可刺激其他细胞（如巨噬细胞、内皮细胞和单核细胞）产生促炎因子，维持炎症的发生 ^[27]。Treg细胞是CD4+ T细胞的一个抑制性亚群，可调节效应 T 细胞的活性，维持肠道和其他组织器官的免疫稳态。研究发现，IBD 患者肠黏膜中的效应 T 细胞对 Treg 细胞介导的免疫抑制不敏感或产生抗性^[28]。Treg 细胞与 Th17 细胞功能上相拮抗，生理状态下维持平衡。在病理情况下 Th17 细胞分化增多，CD 患者可能因 Treg/Th17 失衡促使免疫激活和促炎因子释放，最终导致免疫功能紊乱 ^[29-31]。

IL-12 和 IL-23 是由固有免疫细胞产生的促炎因子，是肠道炎症的核心驱动因素和主要炎症介质 ^[32]。IL-12 可促进 Th1 细胞增殖，诱导 T 细胞和自然杀伤细胞产生以 IFN-γ 为主的细胞因子，活化巨噬细胞，促其释放 TNF-α，促进金属蛋白酶的产生，引发肠道损伤^[33]。IL-23 可与由 IL-23 受体和 IL-12 受体 β1 组成的异二聚体结合，作用于蛋白酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）-STAT3 信号通路，诱导T 细胞增殖分化为 Th17 细胞。Th17 细胞数目增多，其分泌的 IL-17A 水平升高，诱导中性粒细胞聚集致炎^[34]，也可抑制肠道中的 Treg 细胞^[35-36]。

1.2.3 免疫细胞肠黏膜归巢在树突状细胞的激活过程中，淋巴细胞表面表达整合素 αLβ2、α4β1、α4β7和 αEβ7 等受体。整合素在淋巴细胞渗出的“滚动”阶段起关键作用，可使淋巴细胞与肠道血管内皮细胞表面的细胞黏附分子结合。例如，小肠树突状细胞可诱导 T 细胞、B 细胞表达 α4β7 整合素和 C-C基序趋化因子受体 9（C-C motif chemokine receptor 9，CCR9）。这些淋巴细胞重新进入肠道血管系统后分别与配体黏膜地址素细胞黏附分子（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）及 C-C 基序趋化因子配体 25（C-C motif chemokine ligand 25，CCL25）结合，从而黏附肠道内皮细胞，侵袭肠黏膜^[37]。

1.3 肠道菌群紊乱

CD 患者肠道炎症的发生亦与肠道菌群失调相关^[38]。目前尚未确定 CD 患者标记微生物，但在CD 患者肠道中往往可见拟杆菌门（Bacteroides）和厚壁菌门（Firmicutes）减少，变形菌门（Gamma proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）增多^[39-40]。厚壁菌门、柔嫩梭菌属的普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）可产生丁酸盐，具有抗炎活性，在 CD 患者中减少；变形菌门的大肠埃希菌属（Escherichia）通过黏附、侵袭肠上皮细胞，促进 CD 的发生发展。已在约 1/3 的 CD 患者中发现其数量增多^[41-43]。此外，在儿童 CD 患者的肠道灌洗液及活检组织中检出扩增的噬菌体序列，其可能是早发性 CD 的潜在生物标志物 ^[44]。另有研究显示真菌菌落失衡参与 CD 的发病过程^[45-46]。

儿童克罗恩病临床治疗指南推荐的用药方案

目前国内外有关儿童 CD 的临床治疗指南较多，不同指南对抗体药物的推荐类型及适应证略有差异。表 1 梳理了各国临床治疗指南 / 专家共识最新版中对抗体药物用于儿童CD的使用建议，供临床用药参考。

用于治疗儿童克罗恩病的抗体药物

根据 CD 的病理生理机制，目前使用的抗体药物主要通过靶向 TNF-α、整合素、白细胞介素发挥治疗作用。

3.1 靶向肿瘤坏死因子-α 的抗体药物

TNF-α 是一种主要由活化的单核细胞或巨噬细胞产生的细胞因子，当其体内水平过高时，会引起机体免疫失衡，破坏肠道黏膜屏障功能，促进微血栓形成，导致黏膜微循环障碍^[50]。IBD 的发生与肠黏膜内 TNF-α 水平有关，抑制 TNF-α 可有效缓解CD 患者病情^[51]。TNF-α 单抗是目前治疗 CD 使用最广泛的生物药。

3.1.1 英夫利昔单抗 IFX 是一种纯化的人 - 鼠嵌合免疫球蛋白 G₁（IgG₁）单抗。IFX 对可溶性及跨膜形式的 TNF-α 具有高度亲和力，能阻止 TNF-α 与其受体结合，从而发挥抗炎作用。IFX 是国内首个获批准用于治疗儿童 CD 的单抗药物。

在一项名为 REACH 的多中心、随机、开放标签的临床试验中，112 例中重度 [ 儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）＞ 30]CD 患儿在第 0、2、6 周接受5 mg·kg^-1 的 IFX 治疗。第 10 周时，88.4% 患者存在临床应答（PCDAI较基线下降＞15，总评分＜30），58.9% 患者实现临床缓解（PCDAI ＜ 10），提示IFX 对中重度 CD 患儿诱导治疗有效^[52]。REACH开放标签拓展性研究对 IFX 在中重度 CD 患儿中的长期疗效进行了评估。60 名 CD 患儿在 IFX 治疗第46 周时加入该拓展性研究，接受 IFX 治疗长达 3 年。结果显示，约 80% 的患者期间无疾病活动或程度较轻，健康状况良好，表明 IFX 可有效维持患者长期临床获益 ^[53]。Ruemmele 等^[54]开展的另一项随机、多中心、开放标签的临床试验进一步证实了 IFX 在CD 患儿诱导期及维持期的疗效。同时，该研究发现，在维持治疗阶段每 2 个月定期输注 IFX 与复发时按需给药相比具有明显的临床优势，临床缓解率分别为 83% 和 61%。

除临床应答及临床缓解外，生长发育的改善也是评估药物疗效的重要指标。一项回顾性研究对195 例 CD 患儿的临床资料进行了分析，结果显示从IFX 诱导治疗到随访结束，有生长发育潜力的儿童（IFX 诱导治疗时处于 Tanner 1/2 期）平均年龄别身高 Z 值（儿童营养状况评价指标）有显著改善 ^[55]。REACH 试验及其拓展性研究也发现基线时骨龄延迟 1 年的患者在 IFX 治疗期间有生长发育持续改善的趋势 ^[52-53]。此外，反映药物疗效的结局指标还包括无激素治疗临床缓解、内镜下肠黏膜愈合、生活质量评分及 C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平等。多项研究报道了 IFX 对以上结局指标不同程度的改善作用^[52-57]。

安全性方面，多项临床试验结果显示，IFX最常见的不良事件（adverse event，AE）为感染（37.5%~76.7%）和输注反应（17.7%~ 23.0%），严重不良事件（severe adverse event，SAE）的发生率为 0~19.6%，主要包括维持治疗期的胃肠道疾病（CD 恶化及腹腔脓肿），均未报道死亡或恶性肿瘤病例^[52-54]。一项回顾性研究报道了 1 例 16 岁患者接受 IFX 诱导治疗 3 个月后发生进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML），停药后症状消失 ^[58]。此外，有病例报告显示，2 例 CD 患儿接受 IFX 治疗后发生李斯特菌脑膜炎^[59-60]，在抗生素治疗后均康复。整体上，IFX 在儿童 CD 患者中发生 AE 较为普遍，但 SAE 发生率较低，耐受性尚可。

由于抗 IFX 抗体的检测受血清 IFX 浓度影响，上述临床试验中大多数患者的血清样本因 IFX 浓度过高无法确定是否存在抗药抗体。然而，一项 IFX治疗成人 CD 的队列研究表明，61% 患者在第 5 次输注 IFX 后可检测到抗 IFX 抗体，且抗 IFX 抗体的产生与输注反应风险的增加和临床应答持续时间缩短有关 ^[61]。

3.1.2 阿达木单抗 ADA 是一种全人源化抗 TNF-α IgG₁ 单抗，作用机制与 IFX 类似。但其免疫原性较 IFX 低，不易产生抗药抗体。目前我国已批准 ADA用于传统治疗失败的 6 岁及以上中重度活动性 CD患儿的诱导和维持治疗。

Hyams 等^[62]开展了一项名为 IMAgINE 1 的双盲、随机、对照的Ⅲ期临床试验（NCT00409682），共纳入 192 例传统治疗失败的中重度 CD 患儿。在诱导治疗阶段，192 例患者在第 0 周和第 2 周分别接受 ADA 皮下注射。4 周后，研究人员将最终入组的 188 例患者随机分配到高剂量组（n = 93）和低剂量组（n = 95），维持治疗 48 周。结果表明，82.4%的CD患儿4周内对ADA的诱导治疗产生临床应答。在 ADA 治疗第 26 周与第 52 周，分别有 33.5% 和28.4% 的患者达到临床缓解。此外，ADA 治疗显著改善了患儿的生长速度，并使患儿血清 CRP 水平下降。IMAgINE1 的开放标签拓展性研究 IMAgINE 2（NCT00686374）进一步评估了 ADA 在儿童 CD 患者中的长期疗效^[63]。在第 240 周，入组的 100 例患者中有 41% 实现临床缓解，48% 存在临床应答。在IMAgINE 2 研究基线时已实现临床缓解的患者中，45% 在 240 周仍维持缓解。同时，ADA 治疗能够恢复线性生长迟缓患儿的生长速度。为进一步提高证据质量，Dziechciarz 等 [64] 对 ADA 治疗儿童 CD 的临床研究进行了 Meta 分析。截至 2015 年 7 月，共纳入 14 项临床研究（1 项随机对照研究，13 项病例系列研究），合计 664 例患者（1.9 ~ 21 岁）。结果显示，第 4 周与第 12 个月的合并临床缓解率分别为30%（93/309）和 44%（169/383），合并临床应答率分别为 75%（232/309）和 52%（165/315）。

此外，患儿 IFX 治疗史可能对 ADA 疗效存在影响。一项回顾性研究纳入 27 名 IFX 治疗失败（IFX原发性无应答/继发性失应答/不耐受）后接受 ADA治疗的 CD 患儿^[65]。分层分析结果表明，ADA 的治疗有效率在 IFX 不耐受、IFX 继发性失应答和 IFX原发性失应答患儿中分别为 100%、68% 和 25%。一项观察性病例系列研究中也有类似报道 ^[66]。另有研究比较了 ADA 在无 IFX 治疗史（IFX-naïve）与既往使用 IFX 治疗失败的患儿中的治疗效果。结果显示，在 ADA 治疗后的 8 ~ 12 周，IFX-naïve 患者与先前使用 IFX 的患者相比，更易实现无类固醇临床缓解（86% vs 70%，P=0.008）^[67]。IMAgINE 1 临床试验结果同样表明，IFX-naïve 患儿的临床缓解率显著高于既往接受 IFX 治疗的患儿（P ＜ 0.001）^[62]。

大多数临床研究结果表明，ADA 在儿童 CD 患者中安全性良好^{[62, 65-66]}。Dziechciarz 等 [64] 对 14 项临床研究的不良反应进行 Meta 分析，结果显示，AE 总发生率为 48.9%（293/599），最常见的 AE为感染和注射部位反应。SAE 的发生率为 11.5%（69/599），其中包括 2 例由中心静脉导管感染引发败血症的死亡病例^[68]，另有 1 例 IFX 治疗失败的17 岁 CD 患者在 ADA 单药治疗 4 年后罹患非霍奇金淋巴瘤 ^[69]。IMAgINE 2 研究则报道了 ADA 治疗儿童 CD 患者的长期安全性。在 ADA 治疗期间（平均暴露时间长达 4.5 年），所有接受治疗的患者暴露调整后的 AE 发生率与 IMAgINE 1 期间观察到的AE 发生率相近或更低 ^[63]。常见的 AE 为 CD 恶化、头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和腹泻。大多数感染性 AE 不严重，且与治疗无关。未见死亡、恶性肿瘤病例^[63]。可见，ADA 在儿童 CD 患者诱导及维持治疗阶段中安全性尚可。

整体上，ADA 免疫原性较低。Hymas 团队采用双抗原免疫分析法在患儿 ADA 治疗第 16、26 及 52周检测血清抗 ADA 抗体滴度，共 3.3% 的患者产生抗 ADA 抗体，其中 4 例有 IFX 用药史 [62]。另一项前瞻性研究比较了患者接受 IFX 或 ADA 治疗 1 年后抗药抗体的产生情况，结果发现 IFX 治疗组抗药抗体阳性率显著高于 ADA 治疗组，这可能与 IFX为嵌合型免疫球蛋白有关^[70]。

3.1.3 戈利木单抗戈利木单抗（golimumab，Go/GLM）是一种全人源化 IgG1单抗，通过阻断可溶性和跨膜 TNF-α 发挥治疗 CD 的作用。与 IFX 和ADA 相比，GLM 结构更稳定，与可溶性 TNF-α 亲和力更强^[71]。GLM 人源化程度高，免疫原性低，产生抗药抗体累计发生率为 3.8%（95 % CI 为 2.1 ~6.6）^[72]。该药已被美国 FDA 批准用于治疗成人中重度 CD。

目前 GLM 尚未获批用于治疗儿童 CD。仅有少量小规模研究对 GLM 在儿童 CD 患者中的疗效进行了探索。一项回顾性病例系列研究报道了 6 例重度 CD 患儿（对 IFX 和/或 ADA 失应答，且均有肠道手术史）接受 GLM 治疗的情况^[73]。在 GLM 首次给药后，所有患者的症状得到主观改善，炎性标志物和粪钙卫蛋白（fecal calprotectin）水平降低，但疗效维持时间短，所有患者均需增加剂量或给药频次以维持谷浓度，仅 2 例患者 GLM 治疗时间超过 1 年。另有一项针对青少年中重度 CD 患者的回顾性病例系列研究^[74]，共纳入 7 例因 IFX 和 ADA失应答或不耐受而使用 GLM 的青少年患者。接受GLM 治疗后，5 例患者产生临床应答，其中 1 例停用激素，2 例降低激素用量。4 周后，粪钙卫蛋白平均水平较基线时显著降低。在末次随访时，2 例患者实现临床缓解。以上 2 项病例系列研究均未报道严重不良反应。可见，对于既往抗 TNF 治疗失败的难治性儿童及青少年 CD 患者，GLM 可能是一种潜在治疗药物。但因目前 GLM 治疗儿童 CD 的研究较少，参与患者数量有限，尚缺乏大规模、前瞻性临床研究的证据支持。

3.1.4 培塞利珠单抗培塞利珠单抗（certolizumab pegol，CZP）是一种聚乙二醇化人源化 TNF-α 单抗的抗原结合片段（fragment of antigen binding，Fab）。与其他生物制剂相比，其不含可结晶片段，无法锚定补体，故不会引起抗体依赖细胞介导的细胞毒性 ^[75]。同时，Fab 与聚乙二醇的共价结合延长了 CZP 的血浆半衰期。

目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准CZP 用于常规治疗效果不佳的中重度活动性成年 CD患者的维持治疗，但将其用于儿童 CD 的临床试验较少。一项名为 C87035 的开放标签、多中心、随机、对照的Ⅱ期临床研究（NCT00899678）对 CZP治疗儿童中重度活动性 CD 患者的安全性与有效性进行了评估^[76]。共 99 例 CD 患儿（平均年龄 13.4岁）入组，所有患儿均先接受 CZP 诱导治疗，6 周后产生临床应答的患者被随机分入低剂量组（体质量≥ 40 kg：200 mg；体质量＜ 40 kg：100 mg，n =37）和高剂量组（体质量≥ 40 kg：400 mg；体质量＜ 40 kg：200 mg，n=35）进行维持治疗。结果显示，截至第 62 周，低剂量组和高剂量组临床缓解率分别为 24.3% 和 17.1%，临床应答率分别为 29.7% 和20.0%。安全性方面，SAE 整体发生率为 14.14%，其他 AE 发生率为 78.79%，主要表现为注射部位疼痛、发热、腹泻、呕吐等，但该研究未报道与研究药物相关的 AE 发生率。为进一步探索 CZP 治疗CD 患儿的长期安全性与有效性，UCB Pharma 在C87035 研究的基础上开展了一项开放标签、多中心的拓展性研究（NCT01190410）^[77]。共 16 例患儿在C87035 研究结束后加入该临床试验，分别接受低剂量或高剂量维持治疗，给药方案与C87035研究相同。CZP 治疗期间（截至第 303 周），报告 SAE 的受试者人数占 31.25%。根据意向性治疗分析，低剂量组和高剂量组的临床缓解率分别为 100% 和 44.4%。综上，尚无充分证据支持 CZP 治疗 CD 患儿的安全性与有效性，且上述两项研究中 CZP 治疗儿童 CD的数据并未发表于期刊，有待进一步分析，该治疗方案在 CD 患儿中的应用需慎重考虑。

3.2 靶向整合素的抗体药物

除 TNF-α 介导的炎症反应外，免疫细胞肠黏膜归巢也是 CD 重要发病机制之一。免疫细胞通过整合素与肠内皮表面的细胞黏附分子结合，后侵入肠道黏膜引发炎症。因此，通过靶向免疫细胞表面的整合素，阻断其与肠内皮细胞黏附分子相结合，能够抑制淋巴细胞侵入肠道血管内皮，从而发挥治疗CD 的作用。

3.2.1 那他珠单抗那他珠单抗（natalizumab）是一种嵌合型重组人源化 IgG₄单抗，能够与 α4β7 和α4β1 整合素中的 α4 亚基结合。该药已被证实能够有效治疗成人中重度 CD 患者 ^[78]，并成为首个被批准用于治疗成人 CD 的抗整合素类药物。然而，由于与 α4β1 整合素靶向结合的血管细胞黏附分子（VCAM）-1 在体内分布广泛，那他珠单抗在抑制淋巴细胞与肠道内皮上 VCAM-1 结合的同时，也抑制了淋巴细胞向中枢神经系统的转运，影响脑内免疫监察功能。据报道，某些携带 John Cunningham病毒（JCV，多瘤病毒科的一种）的患者在使用那他珠单抗后，可重新激活 JCV，引发 PML，危及生命^[79-80]。目前 FDA 仅批准那他珠单抗用于难治性中重度成人 CD 患者。

那他珠单抗治疗儿童CD患者的临床研究较少。Hyams 等^[81] 开展了一项单臂研究，共纳入 38 名中重度活动性青少年 CD 患者。82% 患者在第 0、4、8 周完成 3 次那他珠单抗静脉注射（3 mg·kg^-1），并随访 32 周。在第 10 周，临床应答率及临床缓解率最高，分别为 55% 和 29%。头痛（13%）和发热（11%）是与该药相关的最常见的 AE。此外，该药免疫原性较低，8% 的患者抗药抗体检测阳性，与成人 CD 患者相近。但该研究未评估那他珠单抗

在儿童及 JCV 阳性患者中使用的临床数据。另一项单中心回顾性研究分析了那他珠单抗在 9 例抗 TNF药物治疗失败的儿童及青少年 CD 患者中的有效性及安全性^[82]，其中 4/9 的患者在基线时 JCV 抗体阳性。基线时，Harvey Bradshaw 指数（HBI，用于评估 CD 患者的疾病严重程度）中位数为 8[ 四分位距（IQR）为 6.5 ~ 11]。到第 10 周，HBI 中位数为 4.5（IQR 为 2~6），半数患者实现临床缓解（HBI ≤ 5），67% 的患者血清 CRP 至少下降 50%。未发生包括PML 在内的 SAE。

基于上述研究，那他珠单抗可能是一种治疗儿童及青少年中重度 CD 患者有效且耐受性良好的药物。但目前尚缺乏该药长期安全性及有效性数据。

3.2.2 维多珠单抗 VDZ 是一种具有肠道选择性的人源化 IgG₁单抗，能够特异性拮抗 α4β7 整合素，抑制淋巴细胞与肠内皮 MAdCAM-1 结合，阻止淋巴细胞侵袭肠黏膜。与那他珠单抗相比，VDZ 与肠道α4β7 整合素特异性结合，无全身性免疫抑制作用，是一种具有肠道选择性的抗体药物 ^[83]。

我国国家药品监督管理局（NMPA）于 2020 年批准 VDZ 用于传统治疗或抗 TNF-α 治疗失败的中重度活动性 UC 和 CD 成年患者。目前 VDZ 虽尚未获批用于治疗儿童 CD，但其在儿童患者中超说明书用药的情况普遍存在。已有研究报道 VZD 治疗儿童 CD 患者的真实世界数据^[84-86]，但其安全性和有效性仍需临床试验数据支持。一项Ⅱ期临床试验对静脉注射 VZD 治疗儿童 CD 的药代动力学、安全性和有效性进行了探索^[87]。该研究共纳入 45 例CD 患儿，根据患儿体质量进行分组，在第 2、6、14 周分别进行低剂量或高剂量 VZD 治疗（体质量≥ 30 kg：150 或 300 mg；体质量＜ 30 kg，100 或200 mg）。结果显示，在第 14 周，33.3% ~ 63.6%的 CD 患儿发生临床应答，低剂量组的应答率均高于高剂量组。在 CD 患儿中，与 VZD 相关的 AE 发生率为 18.2%（8/44）。免疫原性方面，4.5%（2/44）的 CD 患儿抗药抗体呈阳性，且未观察到抗药抗体阳性对 VDZ 临床应答产生负面影响。一项多中心队列研究（VEDOKIDS）结果显示，在 VZD 治疗第 14 周时，32.3%（21/65）的 CD 患儿实现无激素和无全肠内营养临床缓解（steroid-free and exclusive enteral nutrition-free clinical remission，SENFCR），在疾病范围较小、有孤立性结肠疾病的 CD 患儿中更常见。安全性方面，27.8%（18/65）的儿童报告了 AE，头痛（6 例）、发热（6 例）和肌痛（4 例）最常见，无 SAE 发生（包括 PML 在内）^[88]。

总体上，VZD 在短期内治疗 CD 患儿时表现出良好的安全性和有效性。当其他抗体药物治疗失败时，可考虑给儿童 CD 患者使用 VZD[10]。此外，VEDOKIDS 研究还在小儿用药剂量方面给出了指导性建议：对于体质量＜ 30 kg 的儿童，与 SENFCR相关的第 14 周最佳药物浓度为 7 mg·L^-1 ，对应剂量为 200 mg·m^-2 或 10 mg· kg^-1^[88]。

3.2.3 Etrolizumab Etrolizumab 是一种具有肠道靶向性的新型抗整合素生物制剂。与 VDZ 不同，etrolizumab 作为抗 β7 亚基人源化单抗，可双效拮抗 α4β7 和 αEβ7 整合素，阻断 α4β7-MAdCAM-1 和αEβ7- 钙黏蛋白 E 的结合，从而抑制免疫细胞进入肠道内膜，阻止其引发炎症反应^[89-90]。

目前该药在儿童CD中的研究尚处于起步阶段。Zhang 等 ^[91]开展了一项开放标签、随机的Ⅰ期临床试验（NCT03478956），首次在儿童中重度 IBD 患者中评估 etrolizumab 的药代动力学、药效学和安全性。24 例患儿按 1∶1 被随机分为两组，分别接受etrolizumab 皮下注射 1.5 mg · kg^-1 （q4w）和 3.0 mg·kg^-1 （q8w），持续 16 周，并进行 8 周随访。血清样本检测结果显示，药物浓度峰值（C_max）与给药剂量成正比，但在给药间隔内血清浓度-时间曲线下面积（AUC_tau）方面，3.0 mg · kg^-1 （q8w）剂量组的 AUC_tau值略高于 1.5 mg·kg^-1 （q4w）剂量组。此外，β7 受体占用分析显示，β7 受体在试验剂量下已接近饱和，表明该药在试验剂量下已发挥出最大药效。在21 例完成治疗的患者中，约 60% 的患者发生临床应答，大多 AE 为 1~ 2 级，未观察到特殊 AE。用药后第 4 周，26.1%（6/23）的患儿产生抗药抗体，其中1.5 mg·kg^-1（q4w）剂量组 2 例，3.0 mg·kg^-1 （q8w）剂量组4例。抗药物抗体阳性并未增加AE发生风险。当前仍需开展临床试验进一步验证儿童 CD 患者应用 etrolizumab 的安全性与有效性，Zhang 等的实验数据可为未来儿童研究的剂量选择提供参考。

3.3 靶向白细胞介素的抗体药物

UST 是一种全人源化 IgG1 κ 链单抗，能够特异性结合 IL-12 及 IL-23 的 p40 亚基，抑制其与 Th1、Th17 等细胞表面的高亲和力受体 IL-12R β1 结合，从而阻断细胞信号转导和多种效应细胞的激活，减轻肠道及肠外炎症反应^[92-93]。已有高质量临床研究证实 UST 治疗成人中重度 CD 患者的安全性和有效性^[94-95]。多个国家已批准该药用于治疗成人中重度活动性 CD。

多项观察性研究结果表明，UST 治疗 CD 患儿能够有效实现临床缓解，且耐受性尚可^[96-98]。一项多中心、双盲、随机、对照的Ⅰ期临床试验（NCT02968108）对 2~18 岁中重度 CD 患者接受 UST 治疗的药代动力学、安全性及有效性进行了研究^[99]。患者根据体质量分组后，在第 0 周随机接受低剂量或高剂量 UST单次静脉注射诱导治疗（体质量≥ 40 kg：130 或390 mg；体质量＜ 40 kg：3 或 9 mg · kg^-1 ），并于第8 周接受单次皮下注射维持治疗（体质量≥ 40 kg：90 mg；体质量＜ 40 kg：2 mg · kg^-1 ）。结果表明，UST 在高剂量组儿童及青少年中的药代动力学与成人相似。截至第 16 周，低剂量组及高剂量组分别有22% 及 29% 的患者实现临床缓解。相关炎症指标（CRP 和粪钙卫蛋白）也存在小幅改善。16% 的患者发生 SAE，主要为 CD 恶化。免疫原性方面，截至第 16 周，无患者检出抗药抗体。为获得 UST 治疗儿童 CD 患者的长期有效性及安全性数据，1 项Ⅲ期临床试验（NCT04673357）^[100]及 1 项拓展性研究（NCT05092269）^[101] 正在进行中。

为进一步提高证据质量，Fang 等^[102]对 UST 治疗儿童 IBD 的安全有效性进行了 Meta 分析。该研究共纳入 11 篇文献（1 项随机对照试验，8 项队列研究和 2 项病例系列研究），共计 370 例患者。数据分析显示，在第 8 ~ 16 周，35.8%（73/204）的CD 患儿达到临床缓解。维持治疗阶段，1 年的总临床缓解率为 46.5%（60/129）。UST 最常见的 AE 为呼吸道感染，其次是头痛。SAE 总发生率为 3.5%，有 1.4%（5/370）的患者因 SAE 停药。

根据 ECCO-ESPGHAN 指南，在使用足量的抗TNF 药物联合免疫调节剂未能达到或维持临床缓解的患儿中，可以考虑使用UST。推荐UST初始静脉给药，剂量为 6 mg · kg^-1 （最大不超过 520 mg）。第 8 周开始皮下注射给药，剂量可参考成年患者（90 mg），但儿童患者需每 8 周接受 1 次体表面积剂量调整^[10]。UST 在儿童 CD 患者中的目标谷浓度尚未完全确立。总体上，UST 在儿童及青少年中产生的临床疗效与在成人群体中观察到的疗效相似，且具有良好的安全性和低免疫原性。正在开展的临床试验将为 UST 在 CD患儿中的应用提供更多高质量临床证据。

利生奇珠单抗（risankizumab）是一种完全人源化 IgG₁ 单抗，可靶向 IL-23 的 p19 亚基，抑制 IL-23/IL-17 轴、Th1 通路及先天免疫有关基因的表达^[103]。已有多项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究表明，利生奇珠单抗用于成人中重度活动性CD 患者的诱导和维持治疗是安全有效的^[104-105]，目前美国与日本已批准该药用于成人中重度活动性 CD治疗。然而，该药在儿童 CD 患者中的应用情况尚无报道。为评估利生奇珠单抗在低龄 CD 患者中的药代动力学、疗效及安全性，艾伯维发起一项针对 2 ~ 18岁儿童及青少年的Ⅲ期临床试验（NCT05995353），该研究于 2024 年 1 月正式启动 ^[106]。

古塞奇尤单抗（guselkumab）作为完全人源化 IgG₁λ 单抗，也可选择性拮抗 IL-23 p19 亚基 ^[107]。一项多中心、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT03466411）表明，与安慰剂相比，古塞奇尤单抗在诱导治疗期可显著降低成人中重度 CD 患者的克罗恩病活动指数（CDAI），且具有良好安全性^[107]。我国已将 CD 列为该药的参考适应证。一项评估该药对儿童 CD 患者长期疗效的多中心Ⅲ期临床试验已于 2023 年 11 月启动（NCT05923073）^[108]。

Mirikizumab（LY3074828）是一种人源化 IgG₄单抗，该药在 UC 患者中已显示出良好疗效 ^[109-111]。近期一项在成人 CD 患者中开展的Ⅱ期临床试验结果显示，mirikizumab 能够实现内镜下缓解且疗效持久，耐受性良好^[112]。有关该药治疗儿童 CD 的Ⅲ期临床试验正在进行中^[113-114]。

结语与展望

随着对 CD 发病机制的深入研究，越来越多作用于不同靶点的抗体药物被研制并应用于临床。目前我国批准用于儿童 CD 的抗体药物为 IFX 和ADA，部分尚未获批的抗体药物存在超说明书用药的情况。用于治疗儿童 CD 的抗体药物的选择需综合考虑多方面因素，如指南及共识推荐、患者的临床特征、抗体药物的安全性与有效性、患者的依从性及药物经济学等。目前，多种抗体药物的安全性与有效性已在成人 CD 中得到证实，但在儿童 CD中尚缺乏高质量证据。因此，未来仍需在儿童患者中开展更多临床研究，以扩大抗体药物的可选择范围、优化给药方案，进而保证抗体药物在儿童患者群体中的安全性与有效性。

参考文献：

[1] Kuenzig M E, Fung S G, Marderfeld L, et al. Twenty-first century trends in the global epidemiology of pediatric-onset inflammatory bowel disease: systematic review[J]. Gastroenterology, 2022, 162(4): 1147-1159.

[2] Ghione S, Sarter H, Fumery M, et al. Dramatic increase in incidence of ulcerative colitis and Crohn's disease (1988-2011): a population based study of French adolescents[J]. Am J Gastroenterol, 2018, 113(2): 265-272.

[3] 中华医学会儿科学分会消化学组 , 中华医学会儿科学分会临床营养学组 . 儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识 [J]. 中华儿科杂志, 2019(7): 501-507.

[4] Rosen M J, Dhawan A, Saeed S A. Inflammatory bowel disease in children and adolescents[J]. JAMA Pediatr, 2015, 169(11): 1053-1060.

[5] 于飞鸿 , 徐樨巍 , 李东丹 , 等 . 英夫利西单抗治疗儿童克罗恩病的疗效观察 [J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(10): 740-743.

[6] Heuschkel R, Salvestrini C, Beattie R M, et al. Guidelines for the management of growth failure in childhood inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2008, 14(6): 839-849.

[7] Paganelli M, Albanese C, Borrelli O, et al. Inflammation is the main determinant of low bone mineral density in pediatric inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2007, 13(4): 416-423.

[8] Sawczenko A, Ballinger A B, Savage M O, et al. Clinical features affecting final adult height in patients with pediatric-onset Crohn's disease[J]. Pediatrics, 2006, 118(1): 124-129.

[9] Greenley R N, Hommel K A, Nebel J, et al. A meta-analytic review of the psychosocial adjustment of youth with inflammatory bowel disease[J]. J Pediatr Psychol, 2010, 35(8): 857-869.

[10] van Rheenen P F, Aloi M, Assa A, et al. The medical management of paediatric Crohn's disease: an ECCO-ESPGHAN guideline update[J]. J Crohns Colitis, 2021, 15(2): 171-194.

[11] 李美 , 苗建壮 , 许述 . 炎症性肠病小分子免疫抑制剂的研发进展[J]. 药学学报, 2018, 53(8): 1289-1301.

[12] Vaishnava S, Yamamoto M, Severson K M, et al. The antibacterial lectin RegIIIgamma promotes the spatial segregation of microbiota and host in the intestine[J]. Science, 2011, 334(6053): 255-258.

[13] Chassaing B, Koren O, Goodrich J K, et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome[J]. Nature, 2015, 519(7541): 92-96.

[14] Boltin D, Perets T T, Vilkin A, et al. Mucin function in inflammatory bowel disease: an update[J]. J Clin Gastroenterol, 2013, 47(2): 106-111.

[15] Levine B, Mizushima N, Virgin H W. Autophagy in immunity and inflammation[J]. Nature, 2011, 469(7330): 323-335.

[16] Benjamin J L, Sumpter R Jr, Levine B, et al. Intestinal epithelial autophagy is essential for host defense against invasive bacteria[J]. Cell Host Microbe, 2013, 13(6): 723-734.

[17] Jostins L, Ripke S, Weersma R K, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease[J]. Nature, 2012, 491(7422): 119-124.

[18] Willson T A, Jurickova I, Collins M, et al. Deletion of intestinal epithelial cell STAT3 promotes T-lymphocyte STAT3 activation and chronic colitis following acute dextran sodium sulfate injury in mice[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(3): 512-525.

[19] Chassaing B, Rolhion N, de Vallée A, et al. Crohn disease--associated adherent-invasive E. coli bacteria target mouse and human Peyer's patches via long polar fimbriae[J]. J Clin Invest, 2011, 121(3): 966-975.

[20] 杨厚涞 , 孙华文 , 孙科明 , 等 . M 细胞及 AIEC 经 M 细胞途径致克罗恩病研究进展 [J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2017, 26(7): 819-822.

[21] Zeissig S, Bürgel N, Günzel D, et al. Changes in expression and distribution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn's disease[J]. Gut, 2007, 56(1): 61-72.

[22] de Souza H S, Fiocchi C. Immunopathogenesis of IBD: current state of the art[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(1): 13-27.

[23] Pazmandi J, Kalinichenko A, Ardy R C, et al. Early-onset inflammatory bowel disease as a model disease to identify key regulators of immune homeostasis mechanisms[J]. Immunol Rev, 2019, 287(1): 162-185.

[24] Segal A W. The role of neutrophils in the pathogenesis of Crohn's disease[J]. Eur J Clin Invest, 2018, 48 (Suppl 2): e12983. DOI:10.1111/eci.12983.

[25] Peterson L W, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis[J]. Nat Rev Immunol, 2014, 14(3): 141-153.

[26] Geremia A, Arancibia-Cárcamo C V. Innate lymphoid cells in intestinal inflammation[J]. Front Immunol, 2017, 8: 1296. DOI:10. 3389/fimmu.2017.01296.

[27] Uhlig H H, Powrie F. Translating immunology into therapeutic concepts for inflammatory bowel disease[J]. Annu Rev Immunol, 2018, 36: 755-781.

[28] Fantini M C, Rizzo A, Fina D, et al. Smad7 controls resistance of colitogenic T cells to regulatory T cell-mediated suppression[J]. Gastroenterology, 2009, 136(4): 1308-1316, e1-3.

[29] Chang S H, Reynolds J M, Pappu B P, et al. Interleukin-17C promotes Th17 cell responses and autoimmune disease via interleukin-17 receptor E[J]. Immunity, 2011, 35(4): 611-621.

[30] Geremia A, Jewell D P. The IL-23/IL-17 pathway in inflammatory bowel disease[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2012, 6(2): 223- 237.

[31] 赵小静 , 马晶晶 , 朱云娟 , 等 . 克罗恩病患者外周血 Th17/Treg细胞比例、血清炎性活动指标改变及其临床意义 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ), 2017, 37(8): 1000-1004.

[32] Roda G, Chien Ng S, Kotze P G, et al. Crohn's disease[J]. Nat Rev Dis Primers, 2020, 6(1): 22. DOI:10.1038/s41572-020-0156-2.

[33] 王木岭 , 万苹 , 李娅琳 , 等 . 克罗恩病发病机制及其药物治疗的研究进展 [J]. 中国医院药学杂志, 2020, 40(17): 1891-1895.

[34] Chen Y, Haines C J, Gutcher I, et al. Foxp3+ regulatory T cells promote T helper 17 cell development in vivo through regulation of interleukin-2[J]. Immunity, 2011, 34(3): 409-421.

[35] Izcue A, Hue S, Buonocore S, et al. Interleukin-23 restrains regulatory T cell activity to drive T cell-dependent colitis[J]. Immunity, 2008, 28(4): 559-570.

[36] Schiering C, Krausgruber T, Chomka A, et al. The alarmin IL-33 promotes regulatory T-cell function in the intestine[J]. Nature, 2014, 513(7519): 564-568.

[37] Mora J R. Homing imprinting and immunomodulation in the gut: role of dendritic cells and retinoids[J]. Inflamm Bowel Dis, 2008, 14(2): 275-289.

[38] 翟华珍 , 周有连 . 炎症性肠病患者肠道菌群变化及其与炎性指标的关系 [J]. 实用临床医药杂志, 2014, 18(21): 43-46.

[39] Kostic A D, Xavier R J, Gevers D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead[J]. Gastroenterology, 2014, 146(6): 1489-1499.

[40] Torres J, Mehandru S, Colombel J F, et al. Crohn's disease[J]. Lancet, 2017, 389(10080): 1741-1755.

[41] Pascal V, Pozuelo M, Borruel N, et al. A microbial signature for Crohn's disease[J]. Gut, 2017, 66(5): 813-822.

[42] Libertucci J, Dutta U, Kaur S, et al. Inflammation-related differences in mucosa-associated microbiota and intestinal barrier function in colonic Crohn's disease[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2018, 315(3): G420-G431.

[43] Lapaquette P, Glasser A L, Huett A, et al. Crohn's disease-associated adherent-invasive E. coli are selectively favoured by impaired autophagy to replicate intracellularly[J]. Cell Microbiol, 2010, 12(1): 99-113.

[44] Norman J M, Handley S A, Baldridge M T, et al. Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease[J]. Cell, 2015, 160(3): 447-460.

[45] Sokol H, Leducq V, Aschard H, et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD[J]. Gut, 2017, 66(6): 1039-1048.

[46] Imai T, Inoue R, Kawada Y, et al. Characterization of fungal dysbiosis in Japanese patients with inflammatory bowel disease[J]. J Gastroenterol, 2019, 54(2): 149-159.

[47] NICE. Crohn’s disease: management[EB/OL]. (2019-05-03)[2024- 03-14]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng129.

[48] Mack D R, Benchimol E I, Critch J, et al. Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guideline for the Medical Management of Pediatric Luminal Crohn's Disease[J]. J Can Assoc Gastroenterol, 2019, 2(3): e35-e63.

[49] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组儿科协作组 . 抗肿瘤坏死因子-α 单克隆抗体治疗儿童克罗恩病的专家共识 [J]. 中华炎性肠病杂志, 2021, 5(2): 114-124.

[50] 陈丹 , 陈洋 , 李骥 , 等 . 血清 IL-6 与 TNF-α 在克罗恩病疾病评估中的应用 [J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2020, 29(3): 279-284.

[51] Targan S R, Hanauer S B, van Deventer S J, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group[J]. N Engl J Med, 1997, 337(15): 1029-1035.

[52] Hyams J, Crandall W, Kugathasan S, et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn's disease in children[J]. Gastroenterology, 2007, 132(3): 863-873; quiz 1165-1166.

[53] Hyams J, Walters T D, Crandall W, et al. Safety and efficacy of maintenance infliximab therapy for moderate-to-severe Crohn's disease in children: REACH open-label extension[J]. Curr Med Res Opin, 2011, 27(3): 651-662.

[54] Ruemmele F M, Lachaux A, Cézard J P, et al. Efficacy of infliximab in pediatric Crohn's disease: a randomized multicenter open-label trial comparing scheduled to on demand maintenance therapy[J]. Inflamm Bowel Dis, 2009, 15(3): 388-394.

[55] Church P C, Guan J, Walters T D, et al. Infliximab maintains durable response and facilitates catch-up growth in luminal pediatric Crohn's disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20(7): 1177-1186.

[56] Tajiri H, Motoya S, Kinjo F, et al. Infliximab for pediatric patients with Crohn's disease: a phase 3, open-label, uncontrolled, multicenter trial in Japan[J]. PLoS One, 2018, 13(8): e0201956. DOI:10.1371/journal.pone.0201956.

[57] Kang B, Choi S Y, Choi Y O, et al. Infliximab trough levels are associated with mucosal healing during maintenance treatment with infliximab in paediatric Crohn's disease[J]. J Crohns Colitis, 2019, 13(2): 189-197.

[58] Kolho K L, Ruuska T, Savilahti E. Severe adverse reactions to Infliximab therapy are common in young children with inflammatory bowel disease[J].Acta Paediatr, 2007, 96(1): 128-130.

[59] Rani U, Rana A. Listeria monocytogenes meningitis after treatment with infliximab in an 8-year-old pediatric patient with Crohn's disease[J]. ACG Case Rep J, 2021, 8(7): e00624. DOI:10.14309/crj.0000000000000624.

[60] Kamath B M, Mamula P, Baldassano R N, et al. Listeria meningitis after treatment with infliximab[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2002, 34(4): 410-412.

[61] Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease[J]. N Engl J Med, 2003, 348(7): 601-608.

[62] Hyams J S, Griffiths A, Markowitz J, et al. Safety and efficacy of adalimumab for moderate to severe Crohn's disease in children[J]. Gastroenterology, 2012, 143(2): 365-374.

[63] Faubion W A, Dubinsky M, Ruemmele F M, et al. Long-term efficacy and safety of adalimumab in pediatric patients with Crohn's disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2017, 23(3): 453-460.

[64] Dziechciarz P, Horvath A, Kierkuś J. Efficacy and safety of adalimumab for paediatric Crohn's disease: a systematic review[J]. J Crohn Colitis, 2016, 10(10): 1237-1244.

[65] Fumery M, Jacob A, Sarter H, et al. Efficacy and safety of adalimumab after infliximab failure in pediatric Crohn disease[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2015, 60(6): 744-748.

[66] Cozijnsen M, Duif V, Kokke F, et al. Adalimumab therapy in children with Crohn disease previously treated with infliximab[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2015, 60(2): 205-210.

[67] Rinawi F, Popalis C, Tersigni C, et al. Long-term outcomes with adalimumab therapy in pediatric Crohn disease: associations with adalimumab exposure[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2022, 74(3): 389-395.

[68] Russell R K, Wilson M L, Loganathan S, et al. A British Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition survey of the effectiveness and safety of adalimumab in children with inflammatory bowel disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33(8): 946-953.

[69] Navas-López V M, Blasco-Alonso J, Girón-Fernández-Crehuet F, et al. Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of Crohn's disease in children[J]. Rev Esp Enferm Dig, 2013, 105(10): 579-584.

[70] Kennedy N A, Heap G A, Green H D, et al. Predictors of anti-TNF treatment failure in anti-TNF-naive patients with active luminal Crohn's disease: a prospective, multicentre, cohort study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019, 4(5): 341-353.

[71] Shealy D J, Cai A, Staquet K, et al. Characterization of golimumab, a human monoclonal antibody specific for human tumor necrosis factor α[J]. mAbs, 2010, 2(4): 428-439.

[72] Thomas S S, Borazan N, Barroso N, et al. Comparative immunogenicity of TNF inhibitors: impact on clinical efficacy and tolerability in the management of autoimmune diseases. A systematic review and meta-analysis[J]. BioDrugs, 2015, 29(4): 241-258.

[73] Merras-Salmio L, Kolho K L. Golimumab therapy in six patients with severe pediatric onset Crohn disease[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2016, 63(3): 344-347.

[74] Pichler J, Memaran N, Huber W D, et al. Golimumab in adolescents with Crohn's disease refractory to previous tumour necrosis factor antibody[J]. Acta Paediatr, 2021, 110(2): 661-667.

[75] Nesbitt A, Fossati G, Bergin M, et al. Mechanism of action of certolizumab pegol (CDP870): in vitro comparison with other anti tumor necrosis factor alpha agents[J]. Inflamm Bowel Dis, 2007, 13(11): 1323-1332.

[76] ClinicalTrials.gov. The use of certolizumab pegol for treatment of active Crohn's disease in children and adolescents (NURTURE)[EB/OL]. [2024-03-14]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00899678.

[77] ClinicalTrials.gov. Extension study to assess long term safety in children and adolescents with Crohn's disease receiving certolizumab pegol[EB/OL]. [2024-03-14]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01190410.

[78] Targan S R, Feagan B G, Fedorak R N, et al. Natalizumab for the treatment of active Crohn's disease: results of the ENCORE Trial[J]. Gastroenterology, 2007, 132(5): 1672-1683.

[79] Langer-Gould A, Atlas S W, Green A J, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab[J]. N Engl J Med, 2005, 353(4): 375-381.

[80] Chen Y, Bord E, Tompkins T, et al. Asymptomatic reactivation of JC virus in patients treated with natalizumab[J]. N Engl J Med, 2009, 361(11): 1067-1074.

[81] Hyams J S, Wilson D C, Thomas A, et al. Natalizumab therapy for moderate to severe Crohn disease in adolescents[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2007, 44(2): 185-191.

[82] Singh N, Deshpande R, Rabizadeh S, et al. Real world experience with natalizumab at a tertiary care pediatric IBD center[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2016, 62(6): 863-866.

[83] Wyant T, Fedyk E, Abhyankar B. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab[J]. J Crohns Colitis, 2016, 10(12): 1437-1444.

[84] Conrad M A, Stein R E, Maxwell E C, et al. Vedolizumab therapy in severe pediatric inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2016, 22(10): 2425-2431.

[85] Singh N, Rabizadeh S, Jossen J, et al. Multi-center experience of vedolizumab effectiveness in pediatric inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2016, 22(9): 2121-2126.

[86] Schneider A M, Weghuber D, Hetzer B, et al. Vedolizumab use after failure of TNF-α antagonists in children and adolescents with inflammatory bowel disease[J]. BMC Gastroenterol, 2018, 18(1): 140. DOI:10.1186/s12876-018-0868-x.

[87] Hyams J S, Turner D, Cohen S A, et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of intravenous vedolizumab in paediatric patients with ulcerative colitis or Crohn's disease: results from the phase 2 HUBBLE study[J]. J Crohns Colitis, 2022, 16(8): 1243-1254.

[88] Atia O, Shavit-Brunschwig Z, Mould D R, et al. Outcomes, dosing, and predictors of vedolizumab treatment in children with inflammatory bowel disease (VEDOKIDS): a prospective, multicentre cohort study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023, 8(1): 31-42.

[89] Stefanich E G, Danilenko D M, Wang H, et al. A humanized monoclonal antibody targeting the β7 integrin selectively blocks intestinal homing of T lymphocytes[J]. Br J Pharmacol, 2011, 162(8): 1855-1870.

[90] Tang M T, Keir M E, Erickson R, et al. Review article: nonclinical and clinical pharmacology, pharmacokinetics and pharmacodynamics of etrolizumab, an anti-β7 integrin therapy for inflammatory bowel disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2018, 47(11): 1440-1452.

[91] Zhang W H, Scalori A, Fuh F, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of etrolizumab in children with moderately to severely active ulcerative colitis or Crohn's disease: results from a phase 1 randomized trial[J]. Inflamm Bowel Dis, 2022, 28(9): 1348-1356.

[92] Benson J M, Peritt D, Scallon B J, et al. Discovery and mechanism of ustekinumab: a human monoclonal antibody targeting interleukin-12 and interleukin-23 for treatment of immune-mediated disorders[J]. mAbs, 2011, 3(6): 535-545.

[93] Deepak P, Sandborn W J. Ustekinumab and anti-interleukin-23 agents in Crohn's disease[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2017, 46(3): 603-626.

[94] Davies S C, Nguyen T M, Parker C E, et al. Anti-IL-12/23p40 antibodies for maintenance of remission in Crohn's disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2019, 12(12): Cd012804. DOI:10.1002/14651858.CD012804.pub2.

[95] Feagan B G, Sandborn W J, Gasink C, et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease[J]. N Engl J Med, 2016, 375(20): 1946-1960.

[96] Chavannes M, Martinez-Vinson C, Hart L, et al. Management of paediatric patients with medically refractory Crohn's disease using ustekinumab: a multi-centred cohort study[J]. J Crohns Colitis, 2019, 13(5): 578-584.

[97] Dayan J R, Dolinger M, Benkov K, et al. Real world experience with ustekinumab in children and young adults at a tertiary care pediatric inflammatory bowel disease center[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2019, 69(1): 61-67.

[98] Koudsi M, Martinez-Vinson C, Pigneur B, et al. Ustekinumab use in pediatric inflammatory bowel disease: a French multicenter study from the pediatric GETAID[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2023, 76(6): 763-770.

[99] Rosh J R, Turner D, Griffiths A, et al. Ustekinumab in paediatric patients with moderately to severely active Crohn's disease: pharmacokinetics, safety, and efficacy results from UniStar, a phase 1 study[J]. J Crohns Colitis, 2021, 15(11): 1931-1942.

[100] ClinicalTrials.gov. A study of ustekinumab in pediatric participants with moderately to severely active Crohn's disease (UNITI Jr)[EB/OL]. [2023-08-12]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04673357.

[101] ClinicalTrials.gov. A long-term extension study of ustekinumab in pediatric participants (UNITED)[EB/OL]. [2023-08-12]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05092269.

[102] Fang S, Zhang S, Zhang C, et al. Effectiveness and safety of ustekinumab for pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review[J]. Paediatr Drugs, 2023, 25(5): 499-513.

[103] Macaluso F S, Orlando A, Cottone M. Anti-interleukin-12 and anti interleukin-23 agents in Crohn's disease[J]. Expert Opin Biol Ther, 2019, 19(2): 89-98.

[104] D'Haens G, Panaccione R, Baert F, et al. Risankizumab as induction therapy for Crohn's disease: results from the phase 3 ADVANCE and MOTIVATE induction trials[J]. Lancet, 2022, 399(10340): 2015-2030.

[105] Ferrante M, Panaccione R, Baert F, et al. Risankizumab as maintenance therapy for moderately to severely active Crohn's disease: results from the multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase 3 FORTIFY maintenance trial[J]. Lancet, 2022, 399(10340): 2031-2046.

[106] ClinicalTrials.gov. A study to assess adverse events, change in disease activity, and how intravenous and subcutaneous risankizumab moves through the body of pediatric participants with moderately to severely active Crohn's disease (RISE)[EB/OL]. [2024-03-14]. https:// clinicaltrials.gov/study/NCT05995353.

[107] Sandborn W J, D'Haens G R, Reinisch W, et al. Guselkumab for the treatment of Crohn's disease: induction results from the phase 2 GALAXI-1 study[J]. Gastroenterology, 2022, 162(6): 1650-1664. e1658.

[108] ClinicalTrials.gov. A study of guselkumab in pediatric participants with moderately to severely active Crohn's disease (MACARONI-23) [EB/OL]. [2023-12-09]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05923073.

[109] Sandborn W J, Ferrante M, Bhandari B R, et al. Efficacy and safety of mirikizumab in a randomized phase 2 study of patients with ulcerative colitis[J]. Gastroenterology, 2020, 158(3): 537-549.e510.

[110] Blauvelt A, Kimball A B, Augustin M, et al. Efficacy and safety of mirikizumab in psoriasis: results from a 52-week, double-blind, placebo-controlled, randomized withdrawal, phase III trial (OASIS-1) [J]. Br J Dermatol, 2022, 187(6): 866-877.

[111] Sandborn W J, Ferrante M, Bhandari B R, et al. Efficacy and safety of continued treatment with mirikizumab in a phase 2 trial of patients with ulcerative colitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(1): 105-115.e114.

[112] Sands B E, Peyrin-Biroulet L, Kierkus J, et al. Efficacy and safety of mirikizumab in a randomized phase 2 study of patients with Crohn's disease[J]. Gastroenterology, 2022, 162(2): 495-508.

[113] ClinicalTrials.gov. A study of mirikizumab (LY3074828) in pediatric participants with Crohn's disease (AMAY)[EB/OL]. [2024-03-14]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05509777.

[114] ClinicalTrials.gov. A master protocol (AMAZ): a study of mirikizumab (LY3074828) in pediatric participants with ulcerative colitis or Crohn's disease (SHINE-ON)[EB/OL]. [2024-03-14]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04844606.

…………………

美编排版：史鑫宇

感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2024年第11期。

《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。

《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。

《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。

联系《药学进展》↓↓↓

编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；

邮箱：yxjz@163.com；

电话：025-83271227。

欢迎投稿、订阅！

往期推荐

聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”

我知道你在看哟

药学进展

《药学进展》杂志，由中国药科大学与中国药学会共同主办，是一本专注于医药科技前沿与新药研发动态的专业媒体；自2024年起被收录为中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。期刊官网http://pps.cpu.edu.cn，欢迎阅读、投稿！

独家原创 | 胡长平教授、罗平博士：用于儿童克罗恩病的抗体药物临床研究进展

“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图

“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开

“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航