这篇综述文章深入探讨了细胞外囊泡（EVs）在免疫反应和免疫中的复杂作用，包括它们如何通过携带DNA、RNA、蛋白质等生物分子来影响免疫细胞的功能，以及它们在抗原呈递、炎症、自身免疫、感染和癌症中的关键调节作用。文章还讨论了EVs的异质性、生物合成机制，以及它们作为天然和工程化免疫治疗剂的潜力，特别是在癌症疫苗开发和病原体防御中的应用前景。最后，作者强调了EVs作为免疫系统调节者的重要性，并指出了它们在临床应用中的挑战和未来发展的可能性。
A.EVs的蛋白质标记：展示了细胞外囊泡通常使用的蛋白质标记，这些蛋白质作为识别EVs的生物标记物。还展示了细胞外囊泡的内部货物，如蛋白质、代谢物和核酸（DNA和RNA），某些内容物可以反映它们的细胞来源。
B.EVs的生物合成：描述了外泌体（一种EVs的亚型）的生物合成过程，包括质膜的内陷，随后形成的多囊泡体（MVBs）的二次内陷，这些MVBs释放出EVs。这一过程与细胞质膜的取向相同，与小尺寸EVs或外泌体的取向一致。外泌体的生物合成与抗原处理和呈递的细胞内途径有交叉，使得MHC抗原复合物能够被捕获并呈现在分泌的外泌体表面。Ectosomes（另一种EVs）通过质膜的直接出芽产生，保持了质膜取向的完整性。Ectosomes也可能呈现MHC抗原复合物。病毒DNA和RNA可能被捕获到外泌体和ectosomes的腔内，可能增强病毒的毒力（“病毒劫持”）。
C.EVs的异质性分类：EVs被分为两类，ectosomes和exosomes，并根据其大小、内容和来源的不同，展示了它们的异质性。EVs包含DNA、蛋白质和脂质。Ectosomes是通过质膜的出芽产生的，并在此过程中封装了其膜上和腔内的附近内容物。外泌体的内吞作用（图右上角）启动了一系列事件，导致早期分选内体和晚期分选内体形成，这些内体带有腔内囊泡结构，导致形成与质膜融合以释放外泌体的多囊泡体（MVBs）。尽管目前人们认识到EVs的异质性，但由于当前技术限制，具体细节仍然未知。
图2：EVs在抗原呈递和免疫反应调节中的作用
A.EVs的分泌与功能：不同的细胞类型（如树突细胞、B细胞、T细胞等）分泌EVs，这些EVs携带受体、配体、细胞因子和酶，能够激活或抑制免疫反应，尤其是在T细胞中。
B.EVs在免疫反应中的双向作用：EVs作为免疫反应中独特信号的介质，它们可以在数量和质量上有不同的积累。根据细胞来源和表型状态的不同，EVs的货物反映了EVs的多样性，可以指导免疫反应走向促炎/免疫激活结果或抗炎/免疫抑制结果。这种生物学结果可能是由于异质EVs潜在的双向作用的总和平衡或缺乏。
C.EVs在抗原呈递中的多种途径：EVs可以通过几种可能的途径参与抗原呈递。在直接（direct）途径中，异质EVs可以直接与T细胞结合，通过呈现MHC抗原复合物和共刺激信号。在间接（indirect）途径中，带有MHC抗原复合物的EVs被抗原呈递细胞（APCs）摄取。然后，抗原被APC处理并通过APC的MHC抗原复合物呈现给T细胞。在半直接（semi-direct）途径中，EVs通过与质膜融合或结合来交叉修饰APC，并呈现MHC抗原复合物，可能带有或不带共刺激配体。
图4：细胞外囊泡（EVs）在调节系统性免疫反应中的潜在作用
最近的证据表明，细胞外囊泡（EVs）可能是免疫系统中一个被低估的分支，EVs具有快速系统放大免疫信号的能力，不需要细胞间的接近和细胞之间的直接相互作用。EVs可以替代细胞相互作用中细胞直接接触的要求，正如示意图中所示例：由树突状细胞、B细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞释放的EVs可以介导相互作用，这些相互作用可以促进免疫反应以攻击目标细胞。这种由EVs调节的系统被称为“EV介导的免疫调节”（EMIM）。这很可能代表了一种新的免疫反应分支。值得注意的是，EVs也可以由EVs靶向的细胞产生，以影响其他细胞，但在此示意图中未表示。ICAM-1，细胞间粘附分子-1；LPAR3，溶血磷脂酸受体3；MCAM，黑色素瘤细胞粘附分子；PECAM，血小板/内皮细胞粘附分子；PDCD6IP，程序性细胞死亡6相互作用蛋白；NKP46，自然杀伤蛋白46；NKG2D，自然杀伤细胞家族2成员D；DNAM1，DNAX辅助分子1；TLR4，Toll样受体4。
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