ESMO 2024丨HER2检测技术创新引领精准诊疗新篇章

DESTINY-Breast04（NCT03734029）试验结果显示，与医师选择的治疗（TPC）相比，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH阴性）且激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。本研究对DESTINY-Breast04中入组的HR+患者进行了探索性生物标志物分析。

对387例患者的基线组织样本进行RNA测序转录组分析，对315例患者的样本进行多重免疫组化分析，以评估间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）。对414例患者的基线循环肿瘤DNA（ctDNA）样本使用Guardant OMNI平台检测HER2（ERBB2）激活突变，对235例患者检测BRCA1/2突变和/或同源重组修复（HRR）基因变异。研究了生物标志物状态与客观缓解率（ORR）或PFS之间的关系。

总体而言，在生物标志物定义的人群中，T-DXd组的cORR高于TPC组，mPFS长于TPC组，这与意向性治疗（ITT）人群一致，并且在生物标志物可评估的人群之间，临床结局具有可比性。

• HER2状态

无论HER2免疫组化（IHC）状态、HER2基因表达水平或HER2突变状态如何，均观察到T-DXd组相较于TPC组的临床获益，且基于这些HER2生物标志物的分析未显示出统计学上的显著交互作用（图1、图2）。

图1A显示，HER2基因表达水平较高的患者与较低的患者相比，其cORR改善趋势不显著，但在T-DXd组中这一趋势较为明显。图2B显示，HER2基因表达水平较高的患者与较低的患者相比，其PFS延长趋势不明显，但在T-DXd组中这一趋势较为明显。

图1. 基线HER2相关生物标志物与（A）、cORR（B）和 PFS风险比的相关性

图2. 根据（A）HER2 IHC状态和（B）基线时HER2基因表达确定的PFS率

• BRCA1/2和HRR基因状态改变

无论BRCA1/2或HRR基因是否发生改变，T-DXd组相较于TPC组的临床获益均保持不变，且基于这些生物标志物的分析未显示出统计学上的显著交互作用（图3A、图4）。

在两个治疗组中，与未检测到BRCA1/2或HRR基因改变的患者相比，观察到具有这些基因改变的患者有较短的PFS获益趋势。

图3. 根据基线时（A）DNA修复和（B） G2/M检查点基因表达特征水平确定的PFS率

图4. 根据基线时（A）BRCA1/2和（B）HRR基因改变状态确定的PFS率

• 肿瘤微环境状态

通过多色IHC分析测量的大多数免疫特征，我们观察到了T-DXd组相较于TPC组的临床获益（图5、图6）。

对于间质中总淋巴细胞水平较高的患者，我们观察到两个治疗组中与总淋巴细胞水平较低的患者相比，PFS有延长的趋势（图6）。这与在各免疫活性亚组中观察到的趋势一致（图5B）。

在大多数肿瘤和间质免疫标志物中观察到PFS延长的一致趋势（图5）。

图5. 肿瘤微环境免疫特征与（A）cORR和（B）PFS风险比的相关性

图6. 根据基线时基质总淋巴细胞水平确定的PFS率

与TPC相比，T-DXd在所有分析的生物标志物亚组中均表现出有临床意义的PFS和ORR改善，包括HER2基因表达水平、BRCA1/2或HRR基因状态改变、DDR/细胞增殖基因特征状态以及免疫状态（sTILs）。本分析有一定局限性，包括某些生物标志物亚组的患者数量较少，以及循环肿瘤DNA组合测序在检测结构变异（BRCA1/2和HRR改变状态）方面的局限性。

T-DXd目前被批准用于治疗HER2阳性和HER2低表达的转移性乳腺癌（MBC）。然而，HER2的免疫组化（IHC）检测在这些患者群体中并不能可靠地预测疗效。我们评估了一种新的定量检测方法来预测T-DXd在MBC中的疗效。

我们收集了2017年7月至2023年2月间，在丹娜-法伯癌症研究所（DFCI）接受T-DXd治疗的51例转移性乳腺癌（MBC）患者的样本（在接受治疗时其中32例为HER2阳性，19例为HER2阴性）。我们对20例患者（39.2%）的原发肿瘤、13例患者（25.5%）的转移灶、18例患者（35.3%）同时包含原发肿瘤和转移性的活检样本进行了分析。

表1. 患者人口统计学和治疗特征

采用QuPath Qymia定量免疫荧光分子分区法测定HS-HER2。病理学家在每份活检样本中圈出了待测量的感兴趣区域（ROIs）；然后，利用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）校准的细胞系标准曲线，以attomoles/mm²为单位，测量了T-DXd治疗前样本中的HER2蛋白含量。

在最接近T-DXd治疗前收集的样本中，我们评估了HS-HER2与至下一次治疗时间（TTNT）和总生存期（OS）之间的关联，评估方式包括连续变量分析和按HS-HER2四分位数分析。

从51例患者的样本中分析了HS-HER2水平，组织采集至T-DXd治疗的中位时间为31.3个月（2.5～204个月）。在所有患者中，HS-HER2水平与TTNT（图1、表2，每5单位增量危险比[HR]为0.78，P<0.001）和OS（图2，每5单位增量HR为0.79，P=0.002）均显著相关。

图1. 按HS-HER2四分位数划分的T-DXd下一次治疗时间（TTNT）

表2. 在所有接受T-DXd治疗的转移性乳腺癌患者（n=51）中，HS-HER2与TTNT的关系

图2. 根据HS-HER2四分位数计算T-DXd患者的OS

此外，TTNT和HS-HER2四分位数之间存在显著相关性，随着HS-HER2四分位数的增加，中位TTNT有增加的趋势（P=0.002，表3）。

表3. HER2阳性（32例）和HER2阴性（19例）乳腺癌患者HS-HER2、TTNT与T-DXd的关系

HER2 IHC评分和HS-HER2值之间呈强正相关（r=0.77，P＜0.001，图3）。

图3. 在所有患者中，HER2 IHC评分和HS-HER2评分的关联强度

在HER2阳性MBC患者（每5个单位增量的TTNT HR为0.82，P=0.005）、HER2阴性MBC患者（每5个单位增量的TTNT HR为0.70，P=0.017）或未接受过sacituzumab govitecan治疗的患者（n=33，每5个单位增量的TTNT HR为0.77，P=0.002）中均观察到了一致的结果。

HS-HER2的定量评估（以attomols/mm²为单位）被证明可以预测T-DXd在MBC中的临床疗效，包括在HER2阳性和HER2阴性MBC的亚组分析。

▌参考文献：

1、Naoto T. Ueno, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in HER2-low, hormone receptor–positive metastatic breast cancer in DESTINY-Breast04. ESMO Congress 2024, Abstract 432P.

2、Paolo Tarantino, et al. Quantitative standardized high sensitivity (HS)-HER2 testing predicts outcomes with trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for metastatic breast cancer (MBC). ESMO Congress 2024, Abstract 349P.

CN-20241008-00008