【中国声音】真实世界队列研究：烟雾病与烟雾综合征的临床结局比较分析

第一作者：王晓鹏，李静杰，王倩楠，高干

通讯作者：暴向阳，段炼

作者单位：解放军总医院神经外科医学部

REF: Wang XP, Li JJ, Wang QN, et al. Comparing Outcomes of Moyamoya Disease and Moyamoya Syndrome in a Real-World Scenario: A Cohort Study. CNS Neurosci Ther. 2024;30(12):e70165. doi:10.1111/cns.70165

PMID: 39654371

前　言

MMD和MMS患者是根据2012年日本烟雾病指南中的诊断标准进行诊断入组。排除的标准为：（1）影像学数据不足，尤其是脑血管造影（DSA）数据；（2）入组前3个月内发生急性缺血或出血性卒中；（3）临床随访丢失；（4）未能提供知情同意书。最后，该研究共纳入2565例患者。

在治疗前和治疗后对所有患者进行全面评估并收集其基线数据。这些数据包括年龄、性别、卒中危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症）、家族史、改良Rankin量表（mRS）评分、治疗方式、围手术期并发症（围手术期急性梗死、颅内出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、皮下积液、短暂性脑缺血发作[TIA]和切口感染）和复发性脑血管事件（梗死或出血，不包括围手术期急性梗死和颅内出血）。初始症状（通过结合病历报告与MR和CT检查确定）包括头痛、TIA、梗死、出血和非典型症状。此外，临床表现为无症状患者也被纳入研究。

本研究以脑-硬膜-动脉血管融通术（EDAS）作为主要手术方法，该术式因其卓越的疗效及较高的安全性而被广泛选用。对于MMD患者，其手术适应证综合考量临床症状、疾病分期以及对日常功能产生影响的脑灌注缺陷程度；而MMS患者的手术指征则更为严格，需在对基础疾病进行充分药物治疗后，仍存在难治性缺血症状方可考虑。鉴于大脑前部功能区的关键作用，结合患者的症状表现、血管造影受累情况及灌注状况，烟雾病患者的初次手术通常优先选择双侧MCA区域（一般为优势半球）。若患者存在后循环累及（PCI），则根据其总体健康状况及对手术的耐受性，在前循环手术完成6个月后，酌情开展后循环手术。

保守治疗旨在控制症状，减轻或消除患者症状发作，主要适用于以下几类患者：（1）处于疾病早期阶段或仅出现轻度间歇性症状，且对日常生活影响微乎其微的患者；（2）处于疾病晚期，围手术期脑血管事件风险极高，因担忧手术风险而自愿放弃手术治疗的患者；（3）术前已发生严重卒中并遗留显著神经功能缺损，致使手术治疗获益甚微的患者；（4）近期（过去一个月内）发生卒中或频繁出现复发性卒中的患者。

本研究的随访方案如下：所有接受手术及保守治疗的患者均纳入标准化纵向随访计划，该计划详细记录于医疗中心的电子病历系统中。随访评估通过住院患者的入院访视或不住院患者每年的远程视频/电话互动两种方式进行。患者神经功能缺损状态的评估由经过专业培训的医生负责，采用神经系统检查结合改良Rankin量表（mRS）评分对残疾程度进行分级，并详细记录任何复发性脑血管事件（包括缺血性及出血性卒中）。

使用卡方检验（包括Fisher确切检验）或Mann-Whitney U检验比较MMD和MMS组的基线特征。为了尽可能地减少选择偏倚和混杂因素的影响，我们使用了基于1:1最近邻匹配算法的倾向得分匹配（PSM），卡尺宽度为0.2。该模型纳入了以下预测变量：性别、年龄、症状、家族史、卒中风险因素、治疗方式（EDAS或保守治疗）、术前mRS评分、PCI、双侧Suzuki分期和单侧病变，并基于logistic回归模型评价倾向评分。正态性检验表明，年龄变量显著偏离正态分布。此外，考虑到儿童和成人烟雾病患者临床表型的差异，我们将该连续变量分层为4个临床相关年龄组：0-18岁、19-36岁、37-54岁和≥55岁。Suzuki分期分为六组（I-VI）。PSM后，主要结局为术后脑血管事件，包括缺血性和出血性卒中。采用单因素和多因素Cox回归分析和Kaplan-Meier生存分析，研究MMD组、MMS组以及伴或不伴有EDAS组的脑血管事件的危险因素。卒中风险因素的亚组分析按共病负担分层，包括“高血压、糖尿病、高脂血症、高血压+糖尿病、高血压+高脂血症、糖尿病+高脂血症、高血压+糖尿病+高脂血症、无（高血压或糖尿病或高脂血症）”。使用SPSS和R语言进行统计学分析和作图。当双尾p值<0.05时，差异被认为具有统计学显著性。

结　果

在纳入的2565例患者中，MMD患者2349例（91.6%），MMS患者216例（8.4%）。此外，根据排除标准排除了208例患者：134例患者失访，49例患者没有完整的临床或影像学数据，25例患者没有任何形式的知情同意书。在入组患者中（年龄范围：1-77岁；50.9%为女性；平均随访时间：11.2±3.1年，随访时间范围：2.12-18.50年，中位随访时间：10.26年），215例患者（8.4%）为单侧病变，724例患者（28.2%）伴有PCI。此外，2428例患者（94.7%）患者接受了EDAS血管重建术。37-54岁年龄段的患者比例很大。主要临床症状为缺血性卒中。在疾病严重程度方面，大多数患者被分类为Suzuki IV期或V期。在216例MMS患者中，1例被诊断合并为唐氏综合征，4例为1型神经纤维瘤病，5例为系统性红斑狼疮，45例为甲状腺功能亢进症，159例为动脉粥样硬化。PSM前MMD和MMS组之间基线特征的初步比较显示，MMD患者更年轻，卒中风险因素（高血压、糖尿病、高血压）更少，Suzuki分期更低，发生出血性脑血管事件的倾向更高；然而，PSM后，在两个匹配组之间观察到极好的一致性（每组患者数量分别为n=214）。

图2. MMD和MMS患者之间所有脑血管事件（A）、缺血性卒中（B）和出血性卒中（C）的脑血管事件Kaplan-Meier曲线。所有患者（D）、MMD患者（E）和MMS患者（F）接受和未接受EDAS治疗的患者之间总体脑血管事件的Kaplan-Meier曲线。

图S1. 对MMD和MMS手术前后的神经功能缺损结果（mRS评分）进行分层比较。

这是世界范围内第一个大规模、真实世界的PSM分析研究，通过评估多个中心患者的长期结局，为MMD和MMS提供了新的见解。主要发现结果如下：首先，MMD和MMS表现出相似的临床特征，仅具有轻微的区别。其次，EDAS血管重建能显著减少MMD和MMS患者再发脑血管事件。最后，两组患者围手术期并发症均与复发性脑血管事件增加相关。该研究为MMD和MMS的疾病学争议提供了新的见解，并支持这些罕见血管病的外科血管重建的个性化应用。

图4. MMD和MMS的年龄分布

本研究结果揭示，MMS患者的长期缺血性脑血管事件发生率较MMD患者为高，这一现象反映出MMS患者面临着更高的卒中风险负担，因而需要精准且量身定制的药物干预策略以实现长期有效的管理。然而，在对所有临床特征及卒中风险相关变量进行严格校正后，经匹配的MMS与MMD组间脑血管事件发生率并无显著差异。与之前的研究结果一致，MMD和MMS患者间的无卒中生存率大致相当。尽管如此，一项在美国开展的研究却发现，相较于MMS患者，MMD患者的卒中发生率更高。此种差异可能源于MMS中潜在亚型的异质性所致。该研究队列主要由镰状细胞病、1型神经纤维瘤病以及唐氏综合征患者构成，与东亚人群中更为常见的动脉粥样硬化和甲状腺功能亢进亚型相比，其特点为患者年龄更小、血管风险因素更少。在对不同地理区域间预后进行比较解读时，应充分考虑这些MMS的异质性。

在烟雾病血管病变领域，目前尚缺乏确切有效的治疗方法以阻止血管病变的远期进展。药物治疗，包括抗血小板药物（如乙酰水杨酸）以及抗凝剂（如华法林或肝素）的疗效仍不明确。依据日本MMD指南以及美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会的相关建议，对于缺血型MMD患者而言，使用抗血小板药物（例如阿司匹林）可视为预防进一步缺血性卒中以及改善认知功能的合理手段。然而，鉴于阿司匹林可能引发脑出血事件的潜在风险，其应用需格外谨慎。尽管在合并镰状细胞病的患者中实施骨髓移植治疗，以及针对合并甲状腺功能亢进症患者开展的抗甲状腺治疗能够在一定程度上暂时稳定疾病相关损害，但其治疗效果似乎相对有限，且疾病仍有可能继续进展。因此，大多数烟雾血管病患者的长期自然病程及预后通常较为不利，疾病进展以及健康状况的恶化往往是难以避免的，这也凸显了当前药物治疗手段的局限性。

目前，在MMD儿科患者的治疗中，采用间接血管重建手术已形成较为广泛的共识。然而，对于成人患者的手术治疗最佳方案，仍存在诸多争议。直接血管重建手术可即时通过增加脑血流量为患者带来直接益处，而间接血管重建则需经历相对较长的颅外侧支血管发育期以实现代偿。不过，间接血管重建在有效缓解围手术期并发症方面，如过度灌注综合征等，展现出独特优势。最近在北美地区开展的一项多中心研究发现，针对MMD的两种手术方式在短期及长期卒中发生率方面并无显著差异。本研究中的三家医疗中心均选择了更为简便且围手术期并发症较少的间接血管重建术作为主要手术干预方法。值得一提的是，本研究特别强调了EDAS干预的关键作用，因为无论在何种疾病组别中，接受EDAS治疗的患者均呈现出显著更高的无卒中生存率以及更为明显的神经功能改善。这些发现进一步证实了间接血管重建在预防两个队列中复发性脑血管事件方面的显著益处，尽管MMD和MMS的病理过程存在潜在的异质性。在MMD患者中，术前mRS评分>2被确定为脑血管事件的阳性预测因素。此前的研究同样发现，术前高mRS评分与MMD术后癫痫发生率的增加存在相关性。与以往研究结果一致，本研究还发现，在两个匹配组中，约有一半（18/38，47.4%）的脑血管事件发生在EDAS血管重建术后1个月内，且这18起脑血管事件均为缺血性卒中，这可能与缺血型MMD的血流动力学不稳定密切相关。此外，本研究的多变量分析还确定围手术期并发症与脑血管事件增加存在独立相关性。烟雾病血管病变的围手术期并发症并不罕见，目前尚不明确其是否完全归因于手术干预的影响。先前的研究已证实，血管重建术后脑血流动力学的改变可能导致缺血性脑血管事件的发生。尽管围手术期并发症与术后脑血管事件之间存在相关性，但与保守治疗相比，手术血管重建仍可显著改善无卒中生存率。因此，手术血管重建依然是烟雾病血管病变的首选治疗方法。同时，必须持续优化手术技术，并提供个性化的围手术期护理，以有效降低围手术期并发症的发生率。

本研究存在一些局限性。首先，回顾性设计可能会引入选择偏倚，需要前瞻性随机对照试验来验证我们的发现。其次，本研究聚焦于EDAS血管重建术这一特定术式，对于其他血管重建术式的比较分析尚未涉及，后续研究需进一步拓展，以全面评估不同术式的优劣及适用性。第三，鉴于患者存在不同的合并症以及时间因素的不一致性，本研究中缺乏关于术后药物治疗的细节信息。最后，本研究的参与者仅限于单个国家的医疗中心，人口统计学差异仍是影响研究结果普遍性的潜在限制因素。然而，本项真实世界研究基于大样本量的罕见烟雾病患者群体，提供了宝贵的纵向研究视角和深入见解，为烟雾血管病的临床研究及治疗实践提供了重要的参考依据。

通讯作者简介

暴向阳 副主任医师

解放军总医院神经外科医学部

• 主要从事缺血性脑血管病的外科治疗

• 中国微循环学会转化医学专委会委员，中国老年保健协会神经外科学分会委员，北京市医学会神经外科分会颅底外科学组委员

• 在国内较早开展烟雾病的手术治疗，在《Stroke》、《J Neurosurg》、《Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry》等杂志上发表多篇烟雾病临床论著，参与起草了《烟雾病治疗中国专家共识》，承担国家自然科学及北京市课题各1项，第一作者/通讯作者发表SCI论著31篇，累计影响因子＞130分

• 享受军队技术人才三类津贴，先后获得军队医疗成果一等奖和军队科技进步一等奖

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段炼 主任医师

解放军总医院神经外科医学部

• 主任医师，教授，博士生导师，专业技术三级

• 国务院政府特殊津贴和军队一类岗位津贴获得者，全军神经外科专业委员会副主任委员，中央军委保健委专家，北京神经科学学会副理事长，北京医学会神经外科委员会常委

• 长期从事脑血管病及脑肿瘤的诊断治疗、临床教学及科研工作。在国内率先系统开展烟雾病的诊断治疗，到目前为止共完成烟雾病颅内外血管重建手术11000余例，并收集了完整的临床资料和生物样本，疗效居世界先进水平

• 第一或通讯作者发表相关论文167篇，其中发表于《Stroke》、《Neurology》等SCI杂志论文共47篇，总影响因子246分

• 承担国家自然基金、北京市首发基金重点项目、后保部重大军事专项、军委科技委重点课题、国家重点研发计划等课题14项，总研究经费2000余万元

• 主编出版了《烟雾病》第一部中文专著，主笔编写了《烟雾病治疗的中国专家共识》

• 烟雾病的基础与临床研究”于2012年获军队医疗成果一等奖；“缺血性脑损伤的诊断治疗与防治策略”2020年再获军队科技进步一等奖；2014年获得新华网首届“中国好医生”称号，2019年获白求恩精神研究会白求恩式好医生奖；2019年获解放军总医院优秀博士生导师奖；连续十年入选《中国名医百强榜》缺血性脑血管病TOP10。荣立三等功三次

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