目前，针对新冠病毒抗病毒药物疗效差异的循证证据仍较为缺乏，既往研究针对不同药物的疗效差异以及对患者预后的影响并未得到明确的结论。
近日，首都医科大学附属北京佑安医院开展的一项回顾性队列研究发表于《流感和其它呼吸道病毒杂志》（Influenza and Other Respiratory Viruses），该研究评估了两种小分子抗病毒药物在真实世界中治疗新冠病毒成人患者的疗效差异。研究结果显示，真实世界中，奈玛特韦/利托那韦比阿兹夫定具有更短的新冠病毒清除时间（5.7天vs 8.4天），且接受奈玛特韦/利托那韦治疗的患者病情更重。
本文为大家详细整理该研究内容，与广大医生同道共享前沿成果。
在2022年年末至2023年年初，我国新冠疫情面临着奥密克戎变异株的挑战。该时期因新冠病毒感染住院患者多为老年人群，患者入院后除接受常规治疗外，还可给予当时临床可及的抗病毒药物，包括奈玛特韦/利托那韦和阿兹夫定这两种小分子抗病毒药物。
值得注意的是，这两种药物在抗病毒效果上可能存在差异。在中国开展的第一项比较抗病毒药物疗效差异的真实世界研究显示，奈玛特韦/利托那韦比阿兹夫定能更快地抑制病毒复制，从入院到第一次转阴时间分别为5.8天vs 10.0天；此后发表的荟萃分析结果则显示，真实世界中这两种药物治疗患者的死亡率并无显著差异；多项针对住院患者的观察性研究发现，使用抗病毒效果更强的药物并不能改善患者的临床结局。以上各项研究结果的背后原因值得进一步探究。
在本项回顾性队列研究中，研究团队对2022年底北京佑安医院收集的相关数据进行了深入分析，包括病毒动态、临床事件和肺部影像学评估，旨在揭示这些观察结果背后的深层原因。据研究者称，这是首个同时分析病毒学特征和临床结局，并运用人工智能辅助成像技术评估接受抗病毒治疗患者肺炎严重程度的真实世界研究。
相较于阿兹夫定，奈玛特韦/利托那韦展现出更快的病毒清除速度
该项回顾性队列研究所纳入的患者均为经逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）测试确诊感染新冠病毒的成人患者，并依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》给予奈玛特韦/利托那韦或阿兹夫定抗病毒治疗。其中，同时接受奈玛特韦/利托那韦或阿兹夫定的患者、接受其他抗病毒治疗或者单克隆抗体治疗的患者、入院时需要侵入性机械通气的患者被排除在外。
研究者通过RT-PCR检测针对N基因的Ct值来量化病毒载量，将Ct值≥35设定为病毒清除的标准，从患者入院到首次达到病毒清除的时间被定义为阴性RT-PCR转换时间。研究的主要复合终点为住院期间的死亡率和ICU转入率，以基于电子健康记录（EHR）数据构建的患者生存曲线来评估患者的生存情况。值得一提的是，研究者还应用了人工智能工具分析了患者的胸部CT（扫描层厚1mm和5mm），以感染比率得分来评估肺炎严重程度。
在2022年11月1日至2023年3月31日期间，共有439例患者被纳入该研究，其中318例接受了奈玛特韦/利托那韦治疗，121例接受了阿兹夫定治疗。研究结果显示，经倾向评分匹配（PSM）处理后，相较于阿兹夫定，接受奈玛特韦/利托那韦治疗的患者显示出更短的病毒清除时间（5.7天vs.8.4天,p=0.002）（图1），两组患者的生存数据未观察到显著性差异（p = 0.284）。
图1 经PSM处理后的结果显示，奈玛特韦/利托那韦比阿兹夫定具有更短的病毒清除时间（5.7天vs.8.4天）
以上数据提示，相较于阿兹夫定，接受奈玛特韦/利托那韦治疗的患者更快达到了RT-PCR阴性转化，证实奈玛特韦/利托那韦能够在更短的时间内实现病毒清除。两种药物在改善预后方面并未显示出差异，研究者认为这是因为在疾病晚期，病毒已经造成了大量肺损伤，此时通过抑制病毒所带来的临床获益相对有限。而本研究纳入对象以老年人为主，这类人群的病毒清除能力相较于年轻人更弱。
相较于阿兹夫定，接受奈玛特韦/利托那韦治疗的患者病情更重
AI辅助影像学分析（VB-net, 联影）结果显示，无论是5mm扫描层厚还是1mm扫描层厚，相较于阿兹夫定，奈玛特韦/利托那韦组患者的肺炎感染比率均显著更高（5mm扫描层厚，11.1% vs 5.35%，p=0.007；1mm扫描层厚，10.85% vs 5.65%，p=0.004）（图2）。
图2 AI辅助影像学分析结果显示，奈玛特韦/利托那韦组患者的肺炎感染比率均显著更高
研究者认为，造成这一现象的原因之一可能是两种药物的可及性差异导致。在2022年底，虽然奈玛特韦/利托那韦的临床可及性较低，但基于医生对此药物的信任，医生更倾向于将该药物应用于病情更重的患者。这可能导致研究中奈玛特韦/利托那韦的生存获益未被观察到。
研究者进一步以中位感染比率9.2为界将所有患者分为两组，并为每个组分别生成KM曲线。结果显示，感染比率高于9.2的人群死亡率几乎是感染比率低于9.2的人群的三倍（图3）。这一结果提示，入院时CT量化的肺炎严重程度，是影响COVID-19患者预后的关键因素。
图3 感染比率高于9.2人群的死亡率是感染比率低于9.2人群的近乎三倍
小结
本研究首次将病毒动力学、临床终点和AI辅助影像学分析整合到同一项研究中。研究结果表明，真实世界中，相较于阿兹夫定，奈玛特韦/利托那韦能够更快速地抑制新冠病毒复制，实现更快RT-PCR转阴。但抗病毒药物的选择并不能带来临床结果的差异，决定预后的最重要因素是入院时肺炎的严重程度。此外，AI辅助影像学分析可以成为预测患者预后和指导临床决策的强大工具。
编辑丨中国医学论坛报 戈闯 木易
参考文献：
Yuan Gao,et al.Antiviral Effectiveness, Clinical Outcomes, and Artificial Intelligence Imaging Analysis for Hospitalized COVID-19 Patients Receiving Antivirals.Influenza and Other Respiratory Viruses, 2024; 0:e70006.https://doi.org/10.1111/irv.70006.
