早期生活环境对生理和行为功能至关重要，逆境童年经历（ACE）可导致认知和行为障碍，尤其是注意力缺陷，常与精神疾病相关。然而，其潜在的大脑机制仍然难以捉摸。
近日，哈佛大学Takao K. Hensch研究团队在Sci Transl Med发表了题为Sleep-sensitive dopamine receptor expression in male mice underlies attention deficits after a critical period of early adversity的研究论文，揭示了早期生活逆境对认知能力的性别特异性影响，并强调了睡眠在此过程中的关键作用，为治疗早期逆境引发的认知问题提供了新思路。
研究人员发现，小鼠幼崽在出生后不同阶段经历的碎片化母爱会影响其成年后的行为和生理状态。实验通过限制巢材和床垫资源，导致母鼠在出生后第2天到第9天（P2-9）和第9天到第16天（P9-16）频繁离巢，尽管母子之间的互动时间总体保持不变。小鼠幼崽的体重在P28之前暂时下降，随后恢复到正常水平，表明早期应激对生长的影响随时间减弱。
多巴胺受体的变化
在分析涉及注意力调节的前额叶皮层（ACC）基因表达时，研究人员发现，经历P2-9早期生活逆境（ELS）的雄性小鼠ACC中的多巴胺受体基因表达发生了变化，其中D2R（Drd2）增加，而D4R（Drd4）减少；而与GABA和胆碱能系统相关的基因则未见变化。这些变化在P9-16阶段的雄性小鼠以及其他与视觉注意相关的皮层中并未观察到，表明早期哺乳期对ACC的多巴胺信号具有特定的脆弱性。
值得注意的是，雌性小鼠在同一阶段并未显示多巴胺受体的改变，揭示了性别对养育压力的敏感性差异。
图 1. 早期ELS破坏雄性小鼠ACC中的D2R/D4R平衡
注意力障碍的机制
为探究雄性小鼠ACC多巴胺失衡与注意力障碍的关系，研究人员建立了一种基于触摸屏的视觉注意力任务。
在该任务中，小鼠幼崽首先接受训练，要求触碰在两个窗口中出现的视觉刺激，刺激呈现时间逐渐缩短。测试结果显示，在ACC注射D2R激动剂和D4R拮抗剂导致控制组小鼠出现注意力障碍，提示P2-9 ELS后D2R和D4R表达的变化与注意力缺陷有因果关系，并且通过药物重归正常的D2/D4信号可能是恢复注意力的有效策略。进一步实验表明，注射D4R激动剂能改善经历P2-9 ELS的小鼠的注意力表现，而D2R拮抗剂则未见效果。
图 2. 早期ELS会扰乱成年雄性小鼠的注意力
图 3. D2R/D4R信号平衡的急性恢复挽救了成年雄性小鼠由ELS引起的注意力缺陷
睡眠的作用
研究表明，早期逆境可能影响睡眠调节，从而导致注意力受损。成年雄性小鼠在经历P2-9 ELS后，其静息瞳孔波动增加，显示出基础唤醒水平提高。通过结合肌电图（EMG）和脑电图（EEG）记录发现，这些小鼠在黑暗阶段后半段的觉醒时间增加，而NREM睡眠时间减少，REM睡眠则保持不变。具体表现为P2-9 ELS的小鼠在下丘脑中增加了醒觉促进物质orexin-A的水平。
进一步的实验显示，急性睡眠剥夺导致控制组小鼠ACC中D2R和D4R基因表达变化，与早期逆境引起的受体失衡相似。急性睡眠剥夺降低了注意力任务表现，但在经历过ELS的小鼠中未见进一步降低。通过药物治疗可逆转这些受体变化，恢复注意力表现。
图 4. 经历早期ELS的雄性小鼠出现成年睡眠障碍
图 5. 雄性小鼠的急性睡眠剥夺模拟了ELS后的ACC D2R/D4R失衡和注意力缺陷
为了验证小鼠研究结果对人类的相关性，研究人员对早期逆境、注意力和睡眠之间的关系进行了探索，参与者为接受社区服务的年轻儿童及其家庭。家长填写了儿童和父母的ACE问卷。对儿童逆境暴露的潜在因素分析发现，只有一个主成分的特征值大于1，代表家庭中面临的各种逆境，称为“逆境因子”。儿童的注意力功能通过《幼儿执行功能行为评估问卷》（BRIEF-P）中的相关问题进行评估。
结果显示，逆境因子与注意力问题之间存在显著负相关（R = −0.37, P = 0.002），尤其在男孩中表现更为明显（R = −0.46, P = 0.005），而在女孩中则不显著（R = −0.19, P = 0.286），与小鼠中的性别特异性注意力缺陷一致。进一步的中介分析表明，逆境对注意力的负面影响是通过睡眠不足所介导的（R2 = 0.29, P < 0.001），这一发现与小鼠研究中观察到的睡眠和注意力损伤相符。
图 6. 睡眠障碍介导人类儿童早期逆境后的注意力变化
综上所述，早期逆境可能导致男孩和雄性小鼠的注意力缺陷，且这种缺陷可能通过睡眠问题进行中介。本研究探讨了早期生活压力（ELS）对雄性小鼠认知功能的影响，发现破碎的母性照顾导致前扣带皮层（ACC）中多巴胺受体D2R上升和D4R下降，与注意力任务表现不佳相关。药物调节D2R/D4R活性可恢复注意力。
此外，经历ELS的小鼠显示下丘脑orexin水平升高和持续的睡眠紊乱，急性睡眠剥夺也影响正常小鼠的ACC多巴胺受体，表明睡眠丧失可能是认知缺陷的关键因素。研究还发现，早期逆境对人类儿童的注意力影响同样受睡眠障碍的调节。
这些结果为理解早期生活压力对认知功能的影响及其性别差异提供了新视角，并为治疗早期逆境引起的认知障碍提供了潜在策略。
参考文献：
Makino Y, Hodgson NW, Doenier E, et al. Sleep-sensitive dopamine receptor expression in male mice underlies attention deficits after a critical period of early adversity. Sci Transl Med. 2024;16(768):eadh9763. doi:10.1126/scitranslmed.adh9763
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