肝硬化是各种慢性肝病的病理末期，是全球范围内导致严重疾病和死亡的主要原因，50-70%的肝硬化患者会发展为肝性脑病（HE），其发生与肠道菌群失调密切相关，但机制尚不明确。近日，南方医科大学珠江医院等研究团队在《Nature Medicine》上发表了标题为“The gut–brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis”的文章，通过多组学联合分析，探究HE发病过程中的关键菌群、关键代谢物以及影响疾病进程的作用机制。测序方法：宏基因组+代谢组+真核有参转录组+16s扩增子测序+qPCR实验：以下队列进行粪便宏基因组测序，血清代谢组分析。![]()
发现：来自Ruminococcus gnavus的苯丙氨酸脱羧酶（PDC）在LC中显著升高，代谢组分析发现源于R.gnavus的苯乙胺（PEA）在LC患者脑内积累，结合公开肝脏转录组数据分析显示：在肝硬化期间，R.gnavus的增加导致PEA在脑内的病理性积累，形成肠-肝硬化-脑轴。图1 R.gnavus通过PDC诱导肝硬化小鼠HE样综合征实验：为了探索来自HE个体的粪便微生物群的神经毒性潜力，进行粪便移植实验，收集小鼠粪便进行16S扩增子测序。![]()
发现：HE小鼠粪便中PDC基因丰度较高，导致PEA在脑内累积。与GF组相比，HE微生物群诱导了焦虑行为和记忆保留受损，而HC微生物群与GF组相比对行为改变无显著影响。中介分析表明，HE微生物群通过R. gnavus引起记忆缺陷。这些结果表明，HE患者复杂的粪便菌群在HE发病机制中起着直接作用。实验：为了全面解决HE患者粪便微生物群对大脑的分子效应，对接受HC、HE、PDCI（PDC抑制剂）处理的小鼠大脑皮层、海马、纹状体区域进行mRNA测序。发现：HE患者的微生物群主要影响大脑皮层的整体基因表达，在PDCI处理后，这些异常基因重新正常化。图2 靶向PDC可减轻HE患者粪便微生物群引起的神经毒性4、探究人类HE队列中的肠道微生物PDC-PEA部分免疫学途径实验：以下样本进行粪便宏基因组测序、血清代谢组分析以及qPCR测序。![]()
发现：HE患者中的R.gnavus显著富集，qPCR结果发现从健康到肝硬化到HE患者PDC基因逐渐增加，HE患者血清PEA水平显著升高。相关性分析显示，细菌PDCs是导致HE患者PEA水平升高的原因。实验：研究纳入了一个经颈静脉肝内门静脉系统分流术（TIPS）队列，包括60名接受TIPS的患者。发现：血清PEA较高的患者，TIPS手术后HE风险增加7倍。进一步证实了PEA和HE在临床队列中的因果关系，并提示PEA水平可能是TIPS手术后HE发病的警告标志。本研究通过多组学联合分析，发现HE与患者粪便中的R.gnavus通过PDC及其代谢物PEA有关，提升了人们对HE发病机制的了解，为HE的治疗和预防策略开辟了新的途径。同时，也为其他疾病发病机制的研究提供研究思路，除临床指标之外，还可以与肠道微生态进行关联。凌恩生物深耕微生态研究，已协助客户发表多篇文章，涉及疾病包括：大肠癌、肺癌、结直肠癌、食管鳞状细胞癌、糖尿病、多囊卵巢综合征、牙周炎等。更多测序服务，请致电凌恩生物：13032137192
The gut–brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis.nature medicine,2025.![]()
