郑磊教授：基于细胞外囊泡的生物学技术及治疗方法研究前沿（二）

在对抗炎症性肠病（IBD）和结肠炎相关癌症（CAC）的长期战斗中，传统药物的长期使用会对人类免疫系统产生副作用，并容易导致药物耐药性产生。因此，开发具有改进疗效和降低副作用的新型生物治疗工具变得尤为迫切。

日前，南方医科大学南方医院郑磊教授团队发表的一篇综述文章指出，植物源性囊泡样纳米颗粒（PDVLNs）可作为一种新型治疗工具，在IBD和CAC的治疗上表现出巨大的潜力。该综述发表在Molecular Therapy（IF:12.1）。

PDVLNs是一类从植物中提取的天然纳米载体，它们含有脂质、蛋白质、DNA和microRNA，能够进入哺乳动物细胞并调节细胞活性。这些纳米颗粒在免疫调节、肠道微生物调节以及抗氧化应激方面显示出显著的潜力，同时也有助于克服药物耐药性。由于免疫功能、肠道微生物和抗氧化应激是IBD和CAC治疗中的关键目标，PDVLNs的出现或为这些疾病的治疗提供新的策略。

该综述全面总结了PDVLNs的来源和提取方法、在IBD和CAC治疗中的应用和机制、克服耐药性、安全性、稳定性以及临床应用的最新研究进展。文章指出，PDVLNs不仅可以作为有效的药物载体，还具有改善药物稳定性的潜力。此外，PDVLNs的天然来源和人们的长期饮食习惯使其作为治疗药物具有多个优势，包括低毒性、低免疫原性、环保性、易获取性和高安全性。

该文章不仅为PDVLNs在IBD和CAC治疗中的应用提供了系统性的总结，还为未来的研究方向和挑战提供了深入的讨论。随着研究的不断深入，PDVLNs有望成为下一代药物输送的纳米平台。

骨质疏松症已成为日益严重的公众健康问题，尤其是在老年人口中，尤为常见。其疾病的特征是骨量减少和骨微结构变得脆弱，导致骨折风险显著增加。传统的治疗手段效果有限，并且可能带来长期的副作用。因此，探索一种安全有效的治疗手段意义重大。

日前，上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授，南方医科大学南方医院郑磊教授，上海大学转化医学研究所井莹莹、王思成教授的一项研究打造了一种集骨靶向与成骨能力于一体的细菌细胞外囊泡（BEVs-BC），为骨质疏松症治疗提供了一种高效且安全的策略。该研究发表在Journal of Extracellular Vesicles（IF:14.9）。

该研究通过在BEVs表面蛋白ClyA上过度表达骨形态发生蛋白-2（BMP-2）和CXCR4，构建了一种新型的BEVs-BC。BMP-2是一种已知的能够促进骨再生、增强骨强度和密度的生长因子，而CXCR4则是一种能够在骨组织中靶向的受体。通过这种设计，工程化BEVs-BC不仅能够精确地定位到骨骼，还能够促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化，同时抑制其成脂分化，对于改善骨质疏松症起到至关重要作用。

随后，在卵巢切除小鼠模型中进行实验验证，发现与对照组相比，接受BEVs-BC治疗的小鼠显示出更好的骨微结构和骨密度，以及更高的骨形成率。这些结果表明，BEVs-BC能够有效地预防和治疗骨质疏松症。

与传统的骨质疏松症治疗方法相比，这种基于BEVs的疗法具有多个优势。首先，BEVs的生物相容性和稳定性使得它们成为理想的药物载体。其次，通过合成生物学技术，研究人员能够精确控制BEVs的表面蛋白，从而实现对特定细胞类型的靶向。此外，BEVs的生产过程相对简单，成本较低，这为未来的大规模生产和临床应用奠定了基础。

总之，该研究为骨质疏松症患者的治疗提供了一种创新的解决方案。随着合成生物学技术的不断进步，我们有理由相信，未来将有更多的突破性疗法被开发出来，以应对这一全球性的公共卫生挑战。

市场上已有多种抗骨质疏松药物，但由于药物耐受性和副作用等问题，患者对更安全、更有效的治疗选择的需求仍未得到满足。骨碎补作为一种传统中药材，已被用于治疗与骨骼相关的疾病，但其有效成分和作用机制尚不清楚。

日前，广州中医药大学第三附属医院赵可伟教授、南方医科大学南方医院郑磊教授、南京中医药大学乔宏志教授的一项研究发现了一种从中药骨碎补根提取的纳米囊泡（RDNVs），能够通过靶向雌激素受体α（ERα）信号通路，增强人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）的成骨分化，从而对抗骨质疏松症。该研究发表在Acta Pharmaceutica Sinica B （IF: 14.7）。

该研究从骨碎补根中通过差速超离心法分离出RDNVs。这些纳米囊泡表现出强大的骨组织靶向活性，并在卵巢切除小鼠模型中展现出显著的抗骨质疏松效果。研究发现，RDNVs能被hBMSCs有效内化，并增强hBMSCs的增殖和ERα表达水平，促进成骨分化和骨形成。

此外，RDNVs通过ERα信号通路促进了hBMSCs中BMP2和runt相关转录因子2（RUNX2）的mRNA和蛋白表达，这些因子在调节成骨分化中起关键作用。进一步研究揭示，RDNVs中存在的活性成分柚皮素是靶向ERα的活性成分，通过雌激素样作用促进hBMSCs的增殖和成骨分化。

在动物实验中，研究人员通过尾静脉注射或腹腔注射的方式给药，发现RDNVs在给药48小时后在股骨中的积累达到最大，且通过腹腔注射RDNVs在体内的分布与尾静脉注射相似，表明RDNVs能够通过腹腔注射进入循环系统，并在骨组织中积累。此外，研究人员还评估了RDNVs的生物相容性，发现其在主要器官中未引起明显的组织损伤，且在肝肾功能相关参数上未观察到异常，表明RDNVs具有良好的生物安全性。

该研究不仅揭示了骨碎补根中RDNVs的抗骨质疏松作用机制，而且为开发基于传统中药材的新型纳米药物载体提供了科学依据。

同时检测单个EVs中的蛋白质和mRNA，可以对特定的EVs亚群进行全面分析，从而大大推进癌症诊断。然而，开发一种灵敏和用户友好的方法来同时检测单个EVs中的多维生物标志物仍然具有挑战性。

近日，南方医科大学南方医院郑磊教授团队提出了一种多功能的液滴数字系统，该系统有助于在单一EVs水平上以高灵敏度和特异性同时检测膜蛋白和mRNA。该研究发表在Journal of Advanced Research（IF：11.4）。

该研究制备了抗体-DNA偶联物用于EVs蛋白生物标志物识别和信号转换，随后结合组装的三重液滴数字PCR系统，从而开发出一种在单一EVs水平上同时检测膜蛋白和mRNA的通用液滴数字分析方法。

该新型液滴数字系统表现出高灵敏度和特异度，并在乳腺癌队列中的临床应用得到了验证。通过结合检测EVs蛋白和mRNA标记物，该测定法在区分乳腺癌患者和健康个体以及良性对照方面表现出优越的性能，尤其是对于早期乳腺癌患者的区分。

该研究成果不仅为EVs的基础研究提供了新的工具，也为临床应用开辟了新的道路。EVs作为疾病的生物标志物，在疾病病理生理学解析、新型生物标志物的建立以及细胞自由纳米治疗平台方面展现出巨大潜力。

总之，该研究介绍了一种创新的方法，用于多维标记物的组合数字检测，特别是单个EVs水平的蛋白质和mRNA，从而能够提取更多的肿瘤相关信息，提高癌症诊断性能，表现出巨大的临床应用潜力。

EVs在细胞间通信中扮演着关键角色，携带着反映其来源细胞和组织的生理和病理状态的生物分子，显示出作为生物标志物的潜力。然而，人口统计学因素如年龄和性别对血浆EVs属性的影响尚未被充分验证。

近日，南方医科大学南方医院郑磊教授团队的一项研究揭示了年龄和性别如何显著影响血浆中的EVs和蛋白富集部分的特征。该研究发表在Aging Cell（IF:8.0）。

该研究收集了120名健康志愿者的血浆样本，并将它们分为六个年龄和性别组合的组别。通过尺寸排除色谱法（SEC）分离了EV和蛋白富集部分，并通过对粒子数量浓度和蛋白质组成的表征，来识别受年龄和生物性别影响的特征。

结果表明，血浆EVs和相应的蛋白部分展现出了独特的特征，EVs和血液中其他成分包括脂蛋白的相关标记物表现出差异性富集。EVs和蛋白部分的蛋白质组学结果表现出性别和年龄依赖的差异。这些差异性丰富的蛋白质展现了在衰老和性别差异背景下的功能，突出了它们作为生物标志物的实用性。年龄和性别显著影响血浆EVs和蛋白部分的蛋白质组成。

总之，该研究对年龄和性别如何影响血浆EVs和蛋白部分提供了深入见解，对于开发新的生物标志物以及理解EVs在健康和疾病中的作用至关重要。

在人类免疫缺陷病毒（HIV）中枢神经系统（CNS）病理中，脑组织衍生的细胞外囊泡（bdEVs）在CNS中发挥局部作用，并可能揭示其分子机制。

日前，南方医科大学南方医院郑磊教授、约翰霍普金斯大学Kenneth W Witwer教授团队的一项研究通过猴免疫缺陷病毒（SIV）模型，阐述了bdEVs在HIV CNS病理中的作用，对SIV感染和神经炎症中RNA网络提出了新见解。该研究发表在Journal of Infectious Diseases（IF: 5.0）。

该研究从未被感染和SIV感染的死亡个体中获取枕叶皮层标本，从中分离出bdEVs。并遵循国际共识指南对这些bdEVs进行了表征，对其RNA含量进行了深入分析。通过使用先进的测序技术和qPCR，研究人员能够检测到包括miRNAs、mRNAs和circRNAs在内的各种RNA分子。

结果发现在SIV感染的急性和慢性阶段，脑组织和bdEVs中的RNA表达发生了显著变化。特别是在bdEVs中，许多失调的mRNAs与炎症和免疫反应密切相关，这表明这些外泌体可能在调节CNS中的免疫反应中发挥关键作用。

来源组织中差异丰富的circRNAs可能通过影响bdEVs中sRNA的水平，对SIV感染产生特定的影响。这一发现为理解SIV感染期间CNS中的分子调控机制提供了新的视角。

该研究不仅增进了我们对SIV感染和相关CNS病理中RNA调控网络的理解，而且为未来开发针对HIV相关CNS病理的新疗法提供了潜在的靶点。

郑磊 教授  

二级教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，“珠江学者”特聘教授，现任南方医科大学南方医院副院长、检验医学科主任、广东省重大疾病快速诊断生物传感技术工程中心主任、南方医科大学中英循环生物标志物开发与检测联合研究中心主任等职务；兼任国际学术期刊Interdisciplinary Medicine期刊主编、Journal of Extracellular Vesicles副主编、国际细胞外囊泡学会（ISEV）教育委员会执行主席、中国研究型医院学会细胞外囊泡研究与应用专业委员会（CSEV）常务副主委、中国人体健康科技促进会临床检验科技转化专委会主任委员、中华医学会检验医学分会常委、中国医师协会检验医师分会常委、中华检验医学杂志副总编辑、广东省医师协会检验医师分会主任委员等任职。在国际知名期刊上发表SCI论文100余篇；申请国家发明专利35项，其中授权专利16项。曾获广东省科技进步一等奖（排一）、中国肿瘤标志物学术大会青年创新奖、“英雄杯”中国实验医学杰出青年奖等荣誉，入选2023年全球年度影响力前2%顶尖科学家榜单。

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