利妥昔单抗（RTX）作为一种重要的生物制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗特定类型的淋巴瘤和白血病。然而，在临床实践中，其应用范围已远超说明书规定，在多种自身免疫性疾病及其他病症的治疗中发挥着重要作用。这一现象被称为超说明书用药，虽在一定程度上满足了临床需求，但也需要谨慎对待，依据专业指南共识来规范使用。本文将结合 2024 年最新《RTX 超说明书用药专家共识》及既往相关指南，详细阐述利妥昔单抗在超说明书用药领域的应用情况。
一、类风湿关节炎（RA）
在类风湿关节炎的治疗中，当患者对一种或多种 TNF 抑制剂治疗效果欠佳时，RTX 联合甲氨蝶呤（MTX）成为一种推荐的治疗方案。这一推荐基于大量临床研究及专家经验，证据级别为 A，推荐等级为Ⅰ。以往的相关共识也指出，对于有淋巴增殖性疾病病史或 TNF-α抑制剂疗效不佳的中重度活动 RA 患者，RTX 可作为治疗选择。对于传统合成改善病情抗风湿药或 TNF-α抑制剂疗效不佳的中重度活动性 RA 患者，同样可考虑使用 RTX，其推荐强度为 A，证据等级为 1a，在专家中的同意度高达 95.83%。这表明在类风湿关节炎的治疗领域，RTX 已成为一种重要的挽救性或替代性治疗手段，为众多患者提供了新的治疗希望。
二、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）
对于≥2 岁的肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）患者，推荐使用 RTX 联合糖皮质激素进行治疗，证据级别 A，推荐等级Ⅰ。RTX 在 AAV 治疗中的作用不仅局限于诱导缓解，对于新发或复发的 GPA/MPA 以及严重器官受累的嗜酸性 GPA（EGPA）均可使用，并且也可作为 AAV 的维持缓解方案之一。在 GPA/MPA 中的推荐强度为 A，证据等级 1a；在 EGPA 中推荐强度为 C，证据等级 3a，专家同意度达到 100%。这充分显示了 RTX 在 ANCA 相关血管炎治疗中的重要地位和广泛认可度，有助于改善患者的预后和生活质量。
三、寻常型天疱疮
成人中重度寻常型天疱疮患者可使用 RTX 进行治疗，证据级别 A，推荐等级Ⅰ。中重度天疱疮患者采用静脉输注 RTX 与激素联合治疗，能够减少激素使用时间、累积用量以及相关不良反应。对于难治性天疱疮，则可能需要 RTX、激素联合其他治疗手段，如静脉输注免疫球蛋白等。这体现了 RTX 在寻常型天疱疮治疗中的有效性，尤其是在应对较为棘手的难治性病例时，为临床医生提供了有力的治疗武器，有助于提高患者的治愈率和生活质量。
四、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）
血清 AQP4-IgG 阳性的 NMOSD 患者推荐使用 RTX 治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱa。已有研究表明，RTX 能显著减少 NMOSD 的复发并减缓神经功能障碍进展，在相关指南中被给予 A 级推荐。国内常用的治疗方案为单次 500 - 600mg 静脉滴注，或 100mg 静脉滴注，1 次/周，连用 4 周，6 - 12 个月后重复应用。RTX 的应用为 NMOSD 患者提供了一种有效的治疗选择，有助于控制疾病进展，减少复发风险，保护患者的神经功能，提高患者的生活自理能力和生活质量。
五、系统性红斑狼疮（SLE）
中重度活动性 SLE 可考虑使用 RTX 治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱb。对于难治/复发性重症 SLE，RTX 更是一种重要的治疗手段。相关共识指出，RTX 可用于治疗难治性重要器官损伤或不能耐受传统免疫抑制剂的 SLE 患者，推荐强度 B，证据等级 2a，专家同意度 100%。这表明在系统性红斑狼疮的复杂治疗领域，RTX 为那些对传统治疗反应不佳或无法耐受的患者带来了新的曙光，有助于改善患者的病情，减少并发症的发生，提高患者的长期生存率。
六、狼疮肾炎
顽固性狼疮肾炎可使用 RTX 进行治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱb。在增生性狼疮肾炎的治疗中，通常先采用激素联合吗替麦考酚酯或环磷酰胺，若疗效不佳，则可考虑采用钙调神经磷酸酶抑制剂或 RTX。RTX 的应用为狼疮肾炎患者提供了一种后续的治疗选择，有助于控制肾脏炎症，减少蛋白尿，保护肾功能，延缓肾衰竭的进展，提高患者的肾脏存活率和生活质量。
七、膜性肾病
对于至少有 1 个疾病进展危险因素的膜性肾病患者，推荐使用 RTX，证据级别 B，推荐等级Ⅱb。相关专家共识推荐，RTX 可用于初始治疗的原发性膜性肾病患者。当存在至少一项疾病进展危险因素时，对于中高风险患者，推荐使用 RTX，单药或联合 CNIs，至少治疗 6 个月。这为膜性肾病的治疗提供了一种新的思路和方法，有助于延缓疾病进展，减少蛋白尿，保护肾功能，提高患者的长期预后。
八、局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）和微小病变肾病（MCD）
成人频繁复发的或激素依赖的 FSGS/MCD 可使用 RTX 治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱb。对于激素抵抗的原发性 FSGS 患者，在 CNI 治疗失败或不耐受时，可考虑使用环磷酰胺、RTX 和霉酚酸酯等方案治疗。FSGS 缓解后出现频繁复发或激素依赖时，也可加用 CNIs、环磷酰胺或 RTX 治疗。RTX 在这类肾脏疾病中的应用，有助于提高缓解率，减少复发，保护肾功能，为患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。
九、难治性肾病综合征
儿童频繁复发或激素依赖性肾病综合征推荐使用 RTX 治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱa。采用 RTX 与糖皮质激素、CNI 联合后续减停方案治疗难治性肾病综合征有显著疗效。这为儿童难治性肾病综合征的治疗提供了一种有效的新方法，有助于提高治愈率，减少复发，保护儿童的肾脏功能，促进其正常生长发育。
十、原发性免疫性血小板减少症（ITP）
RTX 可用于 ITP 的治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱb。在成人 ITP 治疗中，RTX 属于二线治疗方案，有效率约 50%，长期反应率为 20% - 25%，为Ⅱa 类证据，B 级推荐。RTX 的应用为原发性免疫性血小板减少症患者提供了一种有效的治疗手段，有助于提高血小板计数，减少出血风险，提高患者的生活质量和安全性。
十一、免疫性血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）
iTTP 患者可使用 RTX 治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱb。在 iTTP 急性发作期，RTX 可提升治疗有效率、降低早期死亡率、减少复发率、延长缓解期，推荐剂量为 375mg/m²每周 1 次，连续应用 4 周。这表明 RTX 在免疫性血栓性血小板减少性紫癜的治疗中具有重要作用，能够改善患者的急性期症状和长期预后，提高患者的生存率和生活质量。
十二、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）
AIHA 患者可使用 RTX 治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱb。对于温抗体型（wAIHA），一线治疗为糖皮质激素±RTX，二线治疗首选 RTX；冷抗体型（cAIHA）一线治疗可选择 RTX 单药或 RTX 联合苯达莫司汀；温冷抗体混合型（mAIHA）病情重且易复发，一线治疗推荐糖皮质激素联合 RTX。RTX 在不同类型自身免疫性溶血性贫血治疗中的应用，为患者提供了针对性的治疗方案，有助于控制溶血发作，提高血红蛋白水平，改善患者的贫血症状和生活质量。
十三、重症肌无力（MG）
难治性 MG 可使用 RTX 治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱa。尤其是对于对激素和免疫抑制剂疗效差的难治性全身型 MG，特别是肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）-MG，RTX 有较好疗效，对部分乙酰胆碱受体（AChR）-MG 也有效。RTX 的应用为重症肌无力患者提供了一种新的治疗途径，有助于改善肌肉力量，提高患者的生活自理能力和生活质量。
十四、激素耐药的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）
激素耐药的 cGVHD 可使用 RTX 治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱa。RTX 治疗难治性 cGVHD 的疗效约为 65.0％，对合并血小板减少症、硬皮病、皮肤病变、风湿性疾病的 cGVHD 患者效果更佳，建议用量 375mg/m²每周 1 次，连用 4 周。这为激素耐药的慢性移植物抗宿主病患者提供了一种有效的挽救治疗方案，有助于改善患者的症状，提高生活质量，减少并发症的发生。
十五、原发性干燥综合征（pSS）
伴有系统症状的严重、复发的 pSS 可使用 RTX 治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱb。对于传统免疫抑制剂疗效不佳的严重的、难治性系统损害的 pSS 患者，RTX 可作为一种治疗选择，推荐强度 B，证据等级 2b，专家同意度 100%。在 pSS 的肌肉受累、神经系统受累、冷球蛋白血症相关全身症状以及全身性血管炎等情况中，RTX 都有其应用价值，可单独使用或与激素联合使用，或与其他治疗手段联合应用，为原发性干燥综合征患者提供了更多的治疗策略，有助于缓解症状，提高患者的生活质量。
十六、Graves 眼病
中重度活跃期 Graves 眼病可使用 RTX 作为二线治疗，证据级别 B，推荐等级Ⅱb。相关指南指出，利妥昔单抗治疗甲状腺相关眼病（TAO）有效，推荐静脉滴注 1000mg/次，2 周后再滴注 1 次，共 2 次；或者静脉滴注 500mg/次，共 1 次。RTX 的应用为中重度活跃期 Graves 眼病患者提供了一种新的治疗选择，有助于改善眼部症状，减轻炎症，提高患者的眼部功能和外观满意度。
十七、其他
RTX 联合化疗可用于伯基特淋巴瘤（BL）、原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）以及套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗，证据级别均为 B，推荐等级均为Ⅱb。这进一步拓展了 RTX 在肿瘤治疗领域的应用范围，为这些特定类型淋巴瘤的患者提供了联合治疗的新方案，有助于提高肿瘤的缓解率，延长患者的生存期，改善患者的预后。
利妥昔单抗在超说明书用药方面在多种疾病的治疗中展现出了重要的价值和潜力。然而，超说明书用药需要严格遵循专业指南共识，在有经验的医生指导下进行，充分权衡治疗的获益与风险，确保患者能够得到安全、有效的治疗。未来，随着医学研究的不断深入，相信利妥昔单抗的超说明书用药应用会更加规范和完善，为更多患者带来福祉。
