IL-36

健康   2024-11-25 08:16   上海  

2024年3月,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布,中国国家药监局(NMPA)已批准罕见皮肤病创新靶向生物制剂佩索利单抗注射液(皮下注射)的上市申请,用于减少12岁及以上青少年(体重≥40kg)和成人的泛发性脓疱型银屑病(GPP)发作。佩索利单抗是一款选择性靶向白细胞介素-36受体(IL-36R)的抗体。

IL-36分子及信号通路


1999年IL-36被发现,属于IL-1细胞因子家族。IL-36发生N端剪切之后,才能成为活性功能形式,在炎症和肿瘤免疫中均有重要作用。
目前发现有四个亚型:IL-36α(IL-1F6),IL-36β(IL-1F8),IL-36γ(IL-1F9),IL-36Rα(IL-1F5);前三者为IL-36受体激动剂,促进炎症;IL-36Rα是受体拮抗剂,拮抗炎症。IL-36受体是异二聚体(IL-1R6,IL-1RAcP)。

IL-36α,IL-36β,IL-36γ发生剪切成为活性形式,结合IL-36受体,通过MyD88-MAPK/IKK-AP1/NF-κB传递信号,最终释放细胞因子(IL-36等),趋化因子,促进炎症。
IL-36Rα的活性形式,不能结合IL-36受体,没有信号传导,起到拮抗炎症的效果。


IL-36信号通路(文献2)


IL-36作用靶细胞及功能


IL-36作用靶细胞及功能(文献3)

  • 成纤维细胞:激活,分泌GM-CSF,IL-6,产生胶原蛋白

  • T细胞:IL-36R主要表达于CD4+T细胞,促进向Th1,Th17分化,并促进其增殖,炎症细胞因子产生

  • IL-36促进巨噬细胞DC细胞上皮细胞角质细胞活化,分泌炎症因子IL-6,IL-1β,IL-12,IL-23,TNF-α等。


IL-36与疾病


1. 炎症性疾病

皮肤炎症
组织驻留免疫细胞,角质形成细胞等表达IL-36R,可以被IL-36激活,表达一系列促炎症细胞因子(IL-6, IL-8, IL-17A,TNF, CXCL1, CXCL8,CCL3, CCL5, CCL20等)。IL-36已经被报道参与了化脓性汗腺炎,毛囊炎和嗜酸性粒细胞脓疱性毛囊炎,金黄色葡萄球菌介导的皮炎,银屑病等皮肤炎症。
眼部炎症
一项临床研究显示,慢性原发性闭角型青光眼中IL-36,37,38等细胞因子水平明显升高。
此外,IL-36参与炎性疼痛和神经疾病,肾脏炎症,肝脏炎症,风湿性疾病等。


2. 抗感染

IL-36参与抗结合杆菌感染,嗜肺军团菌感染,白色念珠菌,抗病毒感染等。

IL-36参与炎症与肿瘤(文献4)
3. 抗肿瘤
IL-36在炎症中起多向性作用,可以激活各种免疫细胞(如T细胞)。但是只有IL-36,并不能刺激效应CD8T细胞,需要IL-2和IL-12协同作用
体内研究表明,双重共刺激治疗降低了B16黑色素瘤肿瘤生长和诱导IL-36R表达。最近的一项研究使用IL-36基因治疗实验性纤维肉瘤,IL-36治疗导致显著减少肿瘤生长,表明有抗肿瘤作用。

结肠癌中,高表达IL-36α和IL-36β或IL-36α加上低水平的IL-36γ,表现出更长生存时间。高IL-36α水平或低IL-36γ转移性肿瘤患者,显示生存率提升。这些结果表明IL-36α和IL-36γ是结直肠癌的预后潜在的生物标志物。IL-36α和IL-36γ似乎在控制肿瘤生长和扩张方面发挥着不同的作用。


IL-36药物开发


佩索利单抗(spesolimab,BI 655130,boehringer ingelheim)
IL-36R人源化IgG1单克隆抗体,阻断人IL-36配体介导的信号传导。因此,该抗体可用于治疗患者自身免疫性和慢性炎症性疾病。脓疱型银屑病(Pustular Psoriasis ,GPP).临床试验(NCT02978690)(文献6)及炎症性肠病(NCT03100864)获得阳性临床结果。特应性皮炎(NCT04086121),掌跖脓疱病等临床试验也在开展。2021年6月获得CDE突破性药物认定,2024年3月国内获批上市。
参考资料
  1. Mulero JJ, Pace AM, Nelken ST, Loeb DB, Correa TR, Drmanac R, et al. IL1HY1: A novel interleukin-1 receptor antagonist gene. Biochem Biophys Res Commun. (1999) 263:702–6. doi: 10.1006/bbrc. 1999.1440

  2. Anna-Lena Buhl , Joerg Wenzel ,Interleukin-36 in Infectious and Inflammatory Skin Diseases,Front Immunol . 2019 May 24;10:1162.

  3. Markus F Neurath ,IL-36 in chronic inflammation and cancer,Cytokine Growth Factor Rev . 2020 Oct;55:70-79.

  4. Yingying Han et al,IL-36 family cytokines in protective versus destructive inflammation,Cellular Signalling 75 (2020) 1097732

  5. S.L. Hewitt, et al. Durable anticancer immunity from intratumoral administration of IL-23, IL-36gamma, and OX40L mRNAs, Sci. Transl. Med. 11 (477) (2019).

  6. Inhibition of the Interleukin-36 Pathway for the Treatment of Generalized Pustular Psoriasis,DOI: 10.1056/NEJMc1811317

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