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Trends in Immunology 2021
NF-κB转录因子家族是Rel家族成员蛋白的异源或同源二聚体，其中有5个在小鼠和人类之间是保守的（RelA、c-Rel、p50、RelB和p52）。Rela、Rel和Relb基因分别编码Rela、c-Rel和Relb蛋白，Nfkb1和Nfkb2基因编码p105和p100蛋白，其裂解产物是p50和p52。一种抑制蛋白家族：IκB（包括p105和p100），与Rel二聚体结合，并将其隔离在细胞质中。NF-κB二聚体的释放，在小鼠和人类中受到大致相同的方式调控。IKK复合物是由两个激酶IKK1（IKKα）和IKK2（IKKβ）加上一个调节亚基Nemo（IKKγ）组成的三聚体复合物，它磷酸化IκB，导致其被蛋白酶体降解，并允许NF-κB二聚体进入细胞核。该通路调控RelA：p50和c-Rel：p50 NF-κB二聚体的激活，并被IκBα或p105隔离，被称为典型的NF-κB通路。RelB：p52二聚体的活性受到所谓的替代NF-κB途径的调控。二聚体被p100蛋白特异性隔离，该蛋白的磷酸化和降解由IKK1同型二聚体组成的IKK复合物特异性控制。而这个IKK1复合物的激活是由NF-κB诱导激酶（NIK）触发的。表面受体通过各种机制与典型的NF-κB通路相连接。E3泛素连接酶都有共同的修复点，允许创建泛素支架，这种支架对TAB1/2/TAK1复合物的募集和激活至关重要，进而激活IKK复合物。在T细胞受体触发后，PKCθ磷酸化Card11，允许进一步招募BCL10和MALT1分子，形成大的多聚CBM复合物。E3泛素连接酶，肿瘤坏死因子受体（TNFR）相关因子（TRAF）-6的募集，导致了泛素支架的产生。许多TNFRSF蛋白具有TRAF相互作用的基序，可以直接招募TRAF蛋白。除了TRAF6，TRAF 2、3和5还具有E3泛素连接酶活性，创建泛素支架，招募TAB1/2/TAK1和IKK复合物。其他TNFRSF成员，如TNFR1和DR3，缺乏TRAF相互作用的基序，而是有死亡域，允许招募适配器（如TNFR1相关死亡域蛋白，TRADD），进而可以结合和招募TRAF。相比之下，替代途径的激活是由于TRAF2/3抑制NIK蛋白降解。
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Front. Immunol 2021
中枢耐受性
胸腺基质对T细胞受体库的生长、分化、阳性和阴性选择至关重要。胸腺间质室由上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞组成，每个细胞在T细胞的发育中都有不同的作用。考虑到mTECs在呈递组织限制性抗原（TRAs）中的关键作用，阳性选择后的单阳性（SP）胸腺细胞必须迁移到髓质中进行阴性选择并进一步成熟。胸腺髓质确实是自身反应性胸腺细胞的阴性选择和Treg的阳性选择的主要部位，这是两个重要的中枢耐受机制。首先，NF-kB激活的经典和替代途径有助于未成熟细胞在负选择过程中的存活。第二，替代的NF-kB通路调控AIRE/TRAs的表达，并参与mTEC的发育、稳态和功能。Bcl3和RelB也在DNA水平上调控mTEC的发育。去泛素酶CylD与mTEC的分化有关。第三，NF-kB还调节趋化因子（CCL19、CCL21、CCR7）的表达，这些趋化因子趋化DP胸腺细胞从皮质迁移向髓质以及次级淋巴细胞器官和组织。第四，NF-kB通路也被证明会影响胸腺或天然Treg（nTreg）细胞的发育和功能。这些细胞识别自身抗原，并在维持免疫自我耐受中发挥重要作用。叉头Box P3（FOXP3）是这些细胞分化的主要转录因子。NF-kB对于nTreg的维持和功能以及FOXP3的表达具有重要意义。第五，在B细胞中，NF-kB参与自身反应性B淋巴细胞的克隆缺失和受体编辑，这是一种正在进行的基因重排的保护机制，产生一种具有无害的特异性的新受体，防止细胞凋亡死亡。如果BCR识别自身抗原，则其在NF-kB的靶基因IRF4的控制下被下调。外周耐受性
外周耐受目的是确保逃离胸腺选择的T细胞和B细胞不能产生自身免疫。NF-kB信号通路对于次级和三级淋巴器官的发育和维持至关重要。- 无能，其特征是BCR信号脱敏，与NF-kB通路解耦，导致抗原呈递和抗体产生失败。
- NF-kB对于脾脏中发育中的B细胞的存活至关重要。Bcl2参与了移行B细胞的存活。NF-kB激活的经典途径和替代途径参与了B细胞的成熟。
- 通过克隆缺失使效应T细胞失活。程序性细胞死亡（凋亡）是导致对自身抗原具有高亲和力的T细胞克隆缺失的一个重要机制。NF-kB在负性选择中起着促凋亡的作用。
- T细胞忽略了某些自身抗原，因为它们位于免疫豁免区，或者因为它们具有较低的免疫原性（低表达水平或低结合亲和力）。
- Tregs中T细胞的转化。非典型的NF-kB激活通过其对mTEC发育的影响对这些细胞的维持非常重要，典型的NF-kB参与了Foxp3的表达，而这是treg功能的基础。TCR介导的NF-kB通路的组成部分，如TAK1、IKK、CARMA1和Bcl10也参与了Treg的发育。泛素化是Treg功能基础之一。
- 诱导无能。无能性是一种耐受性机制，其中淋巴细胞本质上是功能不活跃的。NF-kB在这些无反应的淋巴细胞中是不活跃的。NF-kB也控制树突状细胞的成熟。
参考文献
Webb, L.V. et al. (2019) Survival of single positive thymocytes
depends upon developmental control of RIPK1 kinase signaling by the IKK complex independent of NF-κB. Immunity 50,
348–361
Barnabei L, Laplantine E, Mbongo W,
Rieux-Laucat F and Weil R
(2021) NF-kB: At the Borders of
Autoimmunity and Inflammation.
Front. Immunol. 12:716469.
Sam Blanchett et al，NF-κB and Extrinsic Cell Death Pathways –Entwined Do-or-Die Decisions for T cells. Trends in Immunology, January 2021, Vol. 42, No. 1
