恢复免疫平衡的“肽”

1. Tregitopes 的发现历程

• 早期研究与鉴定：2000 年代初，De Groot 等利用计算工具（如 EpiMatrix 和 ClustiMer）从 IgG 特定区域鉴定出能激活 Tregs 并诱导免疫耐受的肽段，即 Tregitopes。后续研究合成这些肽段并通过体外和体内实验评估其对免疫反应的影响，尤其是对树突状细胞（DC）表型的调节作用。
• 后续发展与新发现：研究人员不断探索发现 Tregitopes 的新方法，如通过检测其与 HLA DRB1*04:01 的结合亲和力筛选候选肽段，发现 FV621 等肽段具有强结合能力且能激活 Treg 细胞。此外，新算法通过考虑多种参数鉴定出潜在 Tregitope 肽段，但需体外验证。同时，还发现了一些功能类似 Tregitopes 的表位，如 ICS 肽段等。

• 与 MHC 分子结合及细胞相互作用：Tregitopes 位于抗体 Fc 区域，可与多种 MHC - II 分子结合，部分还能与 MHC - I 分子结合，激活 Tregs。其可能机制包括 IgG 被抗原呈递细胞（APC）降解后其表位被呈递，以及通过新生儿 Fc 受体（FcRn）发挥作用。
• 调节 APC 表型和信号通路：Tregitopes 可下调 APC 表面的 CD80、CD86 和 MHC - II 分子，同时上调免疫球蛋白样转录物 3（ILT3），诱导 APC 产生耐受表型，抑制 NF - κB 通路，减少共刺激分子表达，使 T 细胞失能。
• 影响细胞因子表达和 T 细胞亚群：Tregitopes 诱导 Treg 相关细胞因子（IL - 10、TGF - β）分泌，抑制 T 效应细胞因子（IFN - γ、IL - 5、IL - 6）表达，从而扩增 Treg 亚群，包括自然 Tregs（CD4+、CD25hi、FoxP3+）。同时，Tregitopes 可调节趋化因子受体表达，如上调 CCR7，下调与 Th2 反应相关的受体，还能诱导细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA4）表达，促进 Th2 细胞向适应性 Tregs（aTregs）和 Th1 表型转变。此外，Tregitopes 可调节 CD8+T 细胞，抑制其对病毒抗原的细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）反应。

• 基因治疗（血友病 B）：在血友病 B 的基因治疗中，AAV 载体递送 Factor IX（F.IX）基因后表达下降与 AAV 衣壳特异性记忆 CD8+T 细胞再激活有关。Tregitopes 可通过修饰 AAV 衣壳，携带 Tregitopes 抑制 AAV 特异性 HLA - B*0702 效应细胞，减少 T 细胞反应，为安全有效的基因转移提供策略。
• 疫苗设计：在疫苗设计中，Tregitopes 可用于调节免疫反应，提高疫苗疗效。如通过识别和去除诱导 Tregs 的表位来增强流感疫苗的免疫原性，或修饰百日咳疫苗抗原中的 T 细胞表位以降低其耐受性，提高疫苗效果。

• 呼吸道疾病（哮喘）：哮喘是一种慢性炎性气道疾病，Tregitopes 可通过诱导抗原特异性 Tregs 减轻气道炎症，缓解哮喘症状。如 hT289 与 hT084 或 hT167 组合可降低气道高反应性（AHR）和肺部炎症，减少炎症细胞和细胞因子。然而，也有研究表明 T167 和 T289 在某些情况下不能有效呈递或发挥抑制作用。此外，一些病原体中的 Tregitope 序列可能调节人体的耐受反应，如 SARS - CoV - 2 NSP7 - 289 可能抑制 CD4 + 和 CD8 + 记忆 T 细胞增殖。
• 炎性肠病（IBD）：IBD 是由不适当的黏膜免疫反应引起的终身性疾病，AAV5（CMV - Tregitope 167）可预防 TNBS 诱导的结肠炎，减轻疾病活动，减少 CD4+T 细胞浸润，为 IBD 治疗提供了新的方向。

• 1 型糖尿病（T1D）：T1D 是由胰腺 β 胰岛细胞的自身免疫破坏引起，Tregitopes 可诱导抗原特异性 Tregs，恢复免疫耐受。胰岛素衍生肽段和 Mycobacterial Hsp70 衍生肽段（B29）等可刺激 Treg 反应，但效果有待增强。Tregitopes 与胰岛素肽段融合或封装在脂质体中可诱导 T1D - ASATI，降低血糖水平，改善病情。
• 多发性硬化症（MS）：MS 是一种自身免疫性和炎性神经退行性疾病，Tregitopes 在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中表现出抗炎特性。IVIg 衍生的 Tregitopes 与 MOG35 - 55 表位共同给药，或使用包含 Tregitopes 的多表位疫苗，可调节免疫反应，抑制致病性 T 细胞反应，有望成为治疗 MS 的更安全有效的方法。
• 系统性红斑狼疮（SLE）：SLE 是一种多系统受累的自身免疫性疾病，Edratide（与 Tregitope 029 类似）可通过调节 CD4+CD25 + 细胞、Foxp3 和 TGF - β 表达，抑制 CD8+T 细胞活性，减少炎症细胞因子分泌，恢复免疫稳态，改善 SLE 症状。
• 格林 - 巴利综合征（GBS）：GBS 患者外周血或脑脊液中 Tregs 数量或功能降低，导致免疫耐受受损。T289 和 T167 等 Tregitopes 虽不能在体外扩增 Tregs，但可增加 TGF - β1 和 IL - 10 水平，增强 T 细胞亚群的耐受功能，有望改善 GBS 患者的免疫耐受。

• 挽救妊娠：妊娠成功依赖于免疫激活与对胎儿抗原耐受的平衡，Tregitopes 可通过降低 APC 表面 CD86 和 CD80 表达，增加 IL - 10 分泌，使 DC 向未成熟状态转变，激活免疫耐受，减少妊娠失败。IgG 衍生的 T289 和 T167 以及非 IgG 的 SGS 肽段等在小鼠模型中均显示出降低妊娠失败率的潜力。
• 治疗代谢性疾病（婴儿型庞贝病）：婴儿型庞贝病（IOPD）是一种糖原贮积症，酶替代疗法（ERT）常因产生抗 rhGAA 抗体而疗效降低。Tregitopes 可通过诱导对 GAA 衍生抗原的耐受来解决这一问题，如 GAA 衍生肽段可减少活化的 CD4+T 效应细胞，增加调节性 T 细胞，有望成为治疗 IOPD 的有效方法，尤其是在 CRIM 阴性患者。

Moslem Javidan et al, Restoring immune balance with Tregitopes: A new approach to treating immunological disorders，Biomed Pharmacother

. 2024 Aug:177:116983. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116983.

tregitopes regulate the tolerogenic immune response and decrease the foetal death rate in abortion-prone mouse matings，https://doi.org/10.1038/s41598-020-66957-z