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TAM(Tumor-associated macrophages)是肿瘤中含量最高的免疫细胞类型之一。Nat. Rev. Drug Discov.2018TAMs具有至少七种功能，包括促进肿瘤生长、转移、治疗耐药、干性维持、免疫调节、炎症、血管生成等，影响肿瘤的进展和治疗转归等。Nat. Rev. Drug Discov.2018
2000年，Charles D. Mills等，按照类似于Th1/Th2的分型模式，将巨噬细胞分为了M1（“经典”激活）和 M2 （“替代”激活）两大类。
随着单细胞技术的应用，根据功能，对TAMs进行了更加精准的分类：免疫调节TAM（Reg-TAM）、干扰素引发的TAM（IFN-TAM）、富含炎性细胞因子的TAM（Inflam-TAM）、脂质相关TAM（LA-TAM）、促血管生成TAM（血管生成TAM）、组织驻留TAM（RTM-TAM）和增殖TAM（Prolif-TAM）。1. 调节性TAMs
Reg-TAM高表达的ARG1、MRC1和CX3CR1，类似于替代激活的巨噬细胞。这些TAM在乳腺癌、膀胱癌、纤维肉瘤、胃癌、肾癌、肝、肺、卵巢癌、皮肤癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、结肠和胰腺肿瘤中均有发现。其他 TAM 亚群也可能具有免疫抑制功能（如IFN-TAM已被证明在共培养测定中抑制人外周血单核细胞衍生的T细胞），因此，Reg-TAM不是一个排他性的功能定义，而是反映了癌症中特定调控诱导的独特特征基因。
基因特征
人：CCL2,CD274,CD40,CD80,CD86, CHIT1,CX3CR1, HLA-A/C,HLA-DQA1/B1,HLA-DRA/B1/B5,ICOSLG, IL-10, ITGA4,LGALS9, MACRO,MRC1, TGFB2，
小鼠：Arg1+,Cx3cr1+,Cd206+,F4/80hi,Gpnmb+, Trem22. 炎症型TAMs
炎症TAM具有炎性细胞因子的表达特征，包括IL1B、CXCL1/2/3/8、CCL3和CCL3L1。炎症TAM可见于卵巢癌、食管癌、甲状腺癌、胃癌和结直肠癌中。炎症TAMs可能在肿瘤相关的炎症反应期间积极招募和调节免疫细胞。人：CCL2/3/4/5/20,CCL3L1，CCL3L3,CCL4L2, CCL4L4,CXCL1/2/3/5/8,G0S2, IL1B, IL1RN,IL6, INHBA, KLF2/6,NEDD9, PMAIP1,S100A8/A9, SPP1，EGR3，IKZF1，NFKB1，NFE2L2，REL
小鼠：Cxcl1/2/3/5/8,Ccl20, Ccl3l1,Il1rn,Il1b,G0s2, Inhba,Spp1
3. IFN-TAMs
IFN-TAM具有高表达的IFN调控基因，如CXCL10、PDL1和ISG15，以及M1样标记，如CD86和MHCII。这类TAMs见于乳腺癌（BRCA）、结直肠癌（CRC）、肝细胞癌（HCC）、头颈癌（HNC）、淋巴瘤、黑色素瘤、鼻咽癌（NPC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌（OVC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、甲状腺癌（THCA）、子宫子宫内膜癌（UCEC）、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤和脊髓室管膜瘤。在所有TAM亚群中，IFN-TAM最类似于M1样巨噬细胞。然而，与M1样巨噬细胞具有抗肿瘤功能的普遍看法相反，IFN-TAM类似于最近发现的免疫抑制巨噬细胞，通过色氨酸降解和募集免疫抑制调节性T细胞（Tregs）来抑制免疫应答。免疫检查点分子（如PD-L1和IDO）在IFN-TAM中的高表达可以通过信号转导器和转录激活因子1（STAT1），STAT2，ETS变异转录因子7（ETV7）和IFN调节因子1（IRF1）进行调节。人：CD14+,CD11b+,CD68+,PD-L1hi,PD-L2hi,CD80hi,CD86hi, MHCIIhi,CD86+,MRC1–,SIGLEC1–, HLA-DRlo,CD314+,CD107a+,CD86, TLR4, CD44，STAT1，IRF1/7
小鼠：Ccl2/7/8,Cd274,Cxcl9/10/11,Ifit1/2/3,Ifit3, Ifitm1/3, Il7r,Isg15, Nos2, Rsad2, Tnfsf10, Stat1
LA-TAM具有脂质相关基因的表达特征，包括APOC1、APOE、ACP5和FABP5。LA-TAM在胃癌、结直肠癌和肝细胞癌多见，少见于BRCA、NSCLC、HNC 和PDAC。巨噬细胞中的脂质分解代谢与免疫抑制和耐受相关功能有关，而脂质合成与炎症和免疫有关。因此，LA-TAMs可能主动抑制抗肿瘤免疫反应，并可能促进肿瘤进展。![]()
5.血管生成TAMs
血管生成-TAM的特征是血管生成特征相关基因高表达，包括VEGFA和SPP1或其他血管生成因子，如VCAN、FCN1和THBS1。常见于：BRCA、CRC、NSCLC、NPC、OVC、PDAC、THCA和UCEC。TAM衍生的VEGFA可以通过促进肿瘤细胞内渗，外渗和化疗耐药性来促进转移。其丰度与癌症预后不良有关。该群体的特征在于增殖标志物Ki-67（MKI67）和细胞周期基因的表达，例如细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）和细胞分裂周期45（CDC45）。Prolif-TAM可见于多种癌症包括胃癌、结直肠癌、纤维肉瘤、前列腺癌、NSCLC、卵巢癌]和中枢神经系统肿瘤。Prolif-TAMs高表达高迁移率组Box 1（HMGB1），提示其促炎功能。RTM-TAM类似于正常组织驻留巨噬细胞，具有高表达的胚胎前体特征和/或富集在邻近正常组织中。RTM-TAM是表达单核细胞相关基因最少的单核巨噬细胞，关键特征基因包括LYVE1、HES1和FOLR2。RTM在正常器官发育和体内平衡中的异质性已被广泛研究，来自不同癌症类型和器官部位的RTM-TAM与对应的RTM具有类似基因特征。例如，肝细胞癌中的RTM-TAMs[和CRC的肝转移表达MARCO，VSIG4和FLOR2，类似于Kupffer细胞。同样，肺癌或骨肉瘤肺转移中的RTM-TAM具有高表达的MARCO，FABP4，类似于肺泡巨噬细胞。 Qian, B.Z. and Pollard, J.W. (2010) Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 141, 39–51
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