IL-12家族与NK细胞活化
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2024-12-14 08:16
上海
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NK细胞和T细胞的活化依赖于髓系细胞产生的“第三信号”促炎细胞因子（IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23、IL-27、IL-35和IL-39），且IL-12和IL-23可以差异性地激活T细胞和NK细胞，意味着这两种主要效应细胞类型的“第三个信号”机制不同。髓系细胞为NK细胞提供主要的活化启动信号，其中，DC细胞起着核心作用。DC细胞和NK细胞之间复杂的相互作用，是NK细胞致敏化的必要步骤。1型IFN-α/β诱导pDC表达IL-15Rα、产生IL-15。pDC通过IL-15Rα将IL-15转呈到NK细胞上的IL-15Rα/IL2Rβ/IL-2Rγ复合物中，可启动多种细胞功能，包括增殖和转录重编程。![]()
NK细胞体内活化（ Immunity 2007, 26, 385–387.）IL-12家族的成员由异二聚体细胞因子组成，如IL-12、IL-23、IL-27、IL-35和IL-39。IL-12是NK细胞效应功能的中心，最初被命名为NK细胞刺激因子(NKSF)。IL-12由p35和p40亚基组成，通过二硫键，形成IL-12p70，与IL-12受体(IL-12Rβ1和IL-12Rβ2)结合，酪氨酸激酶2(Tyk-2)/JAK-2，主要激活STAT4（磷酸化），小程度上导致STAT1和STAT3磷酸化。STAT4是一种转录因子，介导IFN-γ、IL-10和穿孔素的表达。在缺乏常见的γ细胞因子的情况下，IL-12可以驱动大量NK细胞的扩增，NK细胞的成熟，参与记忆NK细胞的发育，用IL-12、IL-18和低剂量IL-15治疗，可诱导长寿NK细胞。IL-12的激活受到IL-18R（不属于IL-12R家族），而它不属于IL-12R家族。IL-12和IL-18都可以由DC同时产生。IL-12和IL-18增强了NK细胞的效应功能，包括IFN-γ产生。IL-18与NK细胞上表达的IL-18R的结合，通过MyD88招募IRAK4，导致TRAF6磷酸化，激活NF-κB和MAPK通路，增强了IFN-γ的产生。IL-23属于IL-12家族，由p40和p19亚基组成，结合异二聚体受体（IL-12Rβ1和IL-23R复合物），与IL-12Rβ-2不结合，并创建一个自分泌环，介导各种炎症介质的产生。![]()
IL-23的信号通路包括多种信号蛋白和受体链，包括Janus激酶2(JAK2)、酪氨酸激酶2(Tyk2)、STAT1、STAT3、STAT4和STAT5。JAK2和Tyk2磷酸化并激活STAT3和STAT4。STATs二聚并易位到细胞核，导致靶基因的激活。IL-23对NK细胞的激活有助于其发育和抗肿瘤反应。此外，IL-23还能抑制NK细胞的反应，从而可以作为一种抑制剂。IL-27是IL-12细胞因子家族中的一个抑制性成员。但是，越来越多的证据表明，当NK细胞受到IL-27的刺激时，它们会上调CD25和CD69等激活标志物，并对IL-18的激活更加敏感。此外，IL27-刺激的NK细胞在体内表现出对肿瘤的细胞毒性潜能，上调穿孔素和颗粒酶B、TRAIL、FcγRIII等。![]()
当IL-27和IL-12或IL-18刺激NK细胞时，未观察到叠加效应，这表明IL-27具有独特的转录和功能作用。![]()
IL-35包含p35和EBI3(Epstein-Barr virus-induced gene 3)亚基，受体由IL-12Rβ2和gp130组成。gp130是IL-6家族的共享受体亚基。IL-35是由Tregs和Bregs产生, 通过抑制作用在免疫调节中发挥作用，可以抑制Th17细胞的效应功能。与IL-12细胞因子家族的其他成员(IL-12、IL-23、IL-27和IL-39)诱导Th细胞产生IFN-γ不同，IL-35似乎仅作为一种抗炎细胞因子，抑制效应T细胞增殖和激活。IL-39异源二聚体由p19和Ebi3组成，由脂多糖刺激的B细胞分泌。与IL-12细胞因子家族的其他成员(IL-12、IL-23、IL-27和IL-35)一样，IL-39激活STAT信号通路。IL-39在NK细胞信号转导和激活中的作用尚不清楚。Hashemi, E.; Malarkannan, S. Tissue-Resident NK Cells: Development, Maturation, and Clinical Relevance. Cancers 2020, 12,
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