IL-11

健康 2024-12-10 08:16 上海

IL-11 属于 IL-6 细胞因子家族，在炎症疾病中有重要作用，具有潜在治疗开发价值。

IL-11 信号通路

IL-11 信号复合物

IL-11是19kDa 蛋白，形成六聚体信号复合物，包含 IL-11、其受体 IL-11Rα 和共同信号受体糖蛋白 GP130。

经典信号通路中，该复合物形成后招募 JAKs，使 GP130 胞质酪氨酸残基磷酸化，激活 STAT1 和 STAT3，调节下游基因表达。

此外，还有 IL-11 跨信号转导（通过 ADAM10 切割产生可溶性 IL-11Rα）和反式呈递（可溶性 IL-11 与一个细胞上的 IL-11Rα 结合后呈递给相邻表达 GP130 的细胞）两种机制。

IL-11 的免疫调节作用

IL - 11 在天然免疫和适应性免疫过程中发挥多种免疫调节活性，如可直接调节巨噬细胞活性，抑制 TNF-α、IL-1β 和 IL- 12 产生，在小鼠内毒素血症模型中可下调血清 TNFα 和 IL-1β 水平，发挥抗炎作用。IL--11 在 B 和 T 细胞分化中也起作用，可促进 B 细胞产生 IgG 和 IgM，但对纯化 B 细胞无直接作用，还可诱导纯化的初始 CD4 T 细胞分化为 Th2 和 Th17 表型。。

IL -11 受体突变引起的遗传性疾病

GP130（由 IL6ST 基因编码）突变会导致不同表型，完全丧失 GP130 功能会引发严重的 Stüve - Wiedemann 样综合征，患儿多在出生几天内死亡；部分丧失 GP130 信号会导致骨异常、免疫缺陷和高血清 IgE 的高 IgE 综合征（HIES）。IL-11 信号特异性缺失会导致颅缝早闭和牙齿异常，但不会引起 HIES，表明单独的 IL-11 信号缺失不足以引起 HIES。

IL - 11 在自身免疫性疾病中的作用

类风湿性关节炎（RA）

RA 是慢性炎症性自身免疫病，关节滑膜炎症、免疫细胞浸润和激活导致关节肿胀。IL-11 在 RA 患者滑膜组织和滑液中可检测到，巨噬细胞和成纤维细胞可能是主要来源，其表达受多种因素调节，如 IL-1α 和 TNFα 可协同诱导滑膜成纤维细胞分泌 IL-11，而 IL-4 可抑制其产生。IL-11R 在成纤维细胞和内皮细胞上表达，IL-11 刺激成纤维细胞可促进 IL - 8 和 VEGF 分泌，驱动关节血管生成，减少促炎细胞因子产生。在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，重组人 IL-11 治疗可减轻滑膜炎和关节病变评分，但在牛血清白蛋白（BSA）/IL - 1 诱导的关节炎模型中，IL-11 表现出促炎作用，抑制 IL - 11 信号可能具有治疗益处。

多发性硬化症（MS）

MS 是中枢神经系统慢性炎症性自身免疫病，病因不明，与遗传、免疫和环境因素有关。IL-11 基因与 MS 易感性相关，在 MS 患者血清和脑脊液中 IL-11 显著增加。在成人中枢神经系统组织中，IL-11 主要由星形胶质细胞表达，受体在少突胶质细胞上；在患者外周血中，主要由 CD4+T 细胞产生，CD8+T 细胞、B 细胞、NK 细胞和 γδT 细胞也可产生。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）动物模型中，IL-11 的作用存在争议。有研究表明 IL-11 可通过调节抗原呈递细胞数量减少效应 T 细胞细胞因子产生，但也有研究显示 IL-11 可促进人 CD4 + T 细胞产生 Th17 细胞因子，在 MS 早期放大 Th17 介导的自身免疫反应。

糖尿病

糖尿病是复杂代谢紊乱疾病，分为 1 型（T1D）和 2 型（T2D），炎症在其发病机制中起重要作用。在 T2D 患者胰岛中，IL-11 表达上调，在 NOD 小鼠模型中，IL-11 可抑制 T1D 发展，在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型中，IL-11 治疗可降低血糖，调节胰岛细胞因子表达，其免疫调节活性依赖于对 NFκB 和 AP - 1 活性的抑制。

系统性硬化症（SSc）

SSc 是罕见慢性自身免疫病，与炎症和多器官纤维化有关，病因不明，适应性免疫系统参与发病，细胞因子分泌在疾病发生发展中起作用。IL- 11 在 SSc 患者血清中升高，在皮肤和肺成纤维细胞培养物中高表达，但在不同器官免疫细胞中的表达尚未报道，其在 SSc 中的致病作用尚未确定。

IL - 11 在其他炎症性疾病中的作用

哮喘

哮喘是常见慢性炎症性气道疾病，病因复杂，炎症在其发病机制中起关键作用，可导致气道上皮细胞损伤等多种病理变化。IL-11 在哮喘患者支气管活检标本中表达，在中重度哮喘患者中表达更高，主要由气道上皮细胞和嗜酸性粒细胞表达，其表达与哮喘严重程度相关。多种细胞在体外刺激下可诱导 IL-11 产生，如 TGFβ 刺激人正常肺成纤维细胞、IL-17F 刺激支气管上皮细胞、Th17 细胞因子刺激嗜酸性粒细胞等。在转基因小鼠中，诱导肺特异性 IL-11 过表达可导致气道纤维化等病理变化，但在哮喘模型中，IL-11 过表达却降低了肺部炎症和嗜酸性粒细胞浸润，表明 IL- 13 诱导的 IL-11 可导致肺部炎症。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）

COPD 是不可逆气流阻塞的多因素气道疾病，环境污染物与遗传易感性相互作用导致发病，炎症导致气道重塑和气流阻塞。IL -11 基因与 COPD 遗传易感性相关，但 IL-11 在 COPD 中的表达、细胞来源及直接作用尚未明确。

炎症性肠病（IBD）

IBD 包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）等，是胃肠道慢性炎症性疾病，黏膜免疫系统异常激活是主要发病因素。在 CD 患者中，IL-11 主要由发炎回肠中的活化成纤维细胞表达，与纤维化并发症相关；在 UC 患者中，IL-11 基因的某些变化可能具有有益功能，如与上皮屏障修复有关。在小鼠细菌性结肠炎模型中，IL-11 治疗可预防黏膜溃疡形成，促进肠道隐窝再生，但 IBD 复杂，IL-11 在疾病不同阶段的作用仍需进一步阐明。

牙周炎

牙周炎是由细菌菌斑生物膜积累引发的慢性炎症性疾病，病因复杂。慢性和侵袭性牙周炎患者牙龈沟液中 IL-11 浓度低于健康对照组，但在患病牙龈中高于健康部位，可能参与牙周疾病早期阶段，其细胞来源和受体表达尚未研究。在体外，TGFβ 可刺激牙周韧带细胞和牙龈成纤维细胞产生 IL-11，在狗牙周病模型中，IL-11 治疗可减少骨吸收，改善炎症反应，具有抗炎作用。

胰腺炎

胰腺炎是无菌性炎症，可发展为全身炎症反应和多器官衰竭。重症胰腺炎患者血清 IL-11 浓度升高，在小鼠胰腺炎模型中，IL - 11 治疗可减轻胰腺损伤和炎症，降低促炎介质表达。

参考文献

Understanding interleukin 11 as a disease gene and therapeutic targetBiochemical Journal (2023) 480 1987–2008 https://doi.org/10.1042/BCJ20220160

The role of proteolysis in interleukin-11 signaling，Biochim Biophys Acta Mol Cell Res . 2022 Jan;1869(1):119135. doi: 10.1016/j.bbamcr.2021.119135. Epub 2021 Oct 6.

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