作者：许家正，南京农业大学博士在读，主要研究潜在铁载体介导菌群抗病
一、细菌使用铁载体获取铁
铁载体的生物合成是铁获取机制研究中的关键环节。在已鉴定的500种铁载体中（实际已发现703种铁载体结构，详见公众号之前推送：【LorMe成果】SIDERITE：全面揭示化学空间隐藏的铁载体），只有少数几种的生物合成途径得到了深入解析。铁载体的合成主要通过NRPS（非核糖体肽合成酶）途径。其中，第一个被描述生物合成途径的铁载体是大肠杆菌产生的enterobactin（图1）。该生物合成过程涉及多种酶的协调作用，包括通过EntA、EntB和EntC将莽草酸（chorismate）转化为2,3-二羟基苯甲酸（DHB），随后通过NRPS EntF和另外三种酶（EntE、EntB和EntD）组装三个DHB分子和三个L-丝氨酸，形成最终的铁载体结构。
另一个重要范例是铜绿假单胞菌中的pyoverdine I的生物合成。pyoverdine I由四种NRPS——PvdL、PvdI、PvdJ和PvdD——组装的11个氨基酸肽构成（图2）。这一多酶复合体的形成不仅包括NRPS，还涉及PvdH、PvdA和PvdF参与合成非典型氨基酸（图2a），以及周质中PvdQ、PvdP和PvdO参与的脂肪酸链的去除和色素的环化，最终合成完整的铁载体pyoverdine I（图2b）。这一全新的多酶复合体（图2d）的发现，为细菌中的铁载体合成提供了新视角，并指出了铁载体生物合成可能发生在细胞质膜附近，从而优化了前体分子在不同酶之间的转移效率，以及对铁载体合成后分泌出细菌的重要性。
图1：大肠杆菌中enterobactin的生物合成途径
图2：铜绿假单胞菌中 pyoverdine I 的生物合成途径
铁载体因其对铁离子，尤其是三价铁离子（Fe³⁺）的高亲和力而备受关注，这使得它们能够有效捕获环境中的微量铁离子（表1）。铁载体的高亲和力主要得益于其多样的化学结构和双齿配位基团，如儿茶酚（蓝色）、异羟肟酸（绿色）、α-羟基羧酸（粉色）及酚酸基团（橙色）（图3）。铁载体通常包含三个双齿基团，通过八面体几何结构与Fe³⁺离子配位。然而，具备少于三个双齿基团的铁载体也并不少见，其配位化学计量可为2:1或3:1。铁载体的结构异质性反映了微生物在多样化生态位中适应不同铁可用性条件的策略。
图3：铁载体的结构
在细菌铁吸收和运输的机制研究中，革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌展示了不同的复杂策略。革兰氏阴性细菌通过TonB依赖型转运蛋白（TBDTs，TonB-dependent transporters）在外膜上摄取铁载体-铁复合物，这个过程依赖于内膜中的TonB-ExbB-ExbD复合物提供能量，从而使铁载体-Fe复合物穿过外膜进入周质（图4a）。TBDTs表现出对铁载体的显著特异性，例如，铜绿假单胞菌可以表达至少14种不同的TBDTs，以利用多种铁载体。进入周质后，铁从铁载体中释放的过程可以在周质或细胞质中进行，取决于铁载体类型和细菌种类，并涉及铁的还原和可能的铁载体修饰与裂解（图4b）。革兰氏阳性细菌则依赖于锚定在细胞膜上的特异性受体，通过这些受体将铁载体-铁复合物转移至细胞膜中的ABC转运蛋白，再通过相应的还原机制释放铁，以供细菌利用。例如，金黄色葡萄球菌可以在其细胞表面表达多个系统，每个系统都专用于通过特定类型的铁载体或外源铁载体吸收铁（图4c）。
图4：革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的铁摄取
铁载体不仅能高效螯合铁，还能螯合多种其他金属离子，引发了这些金属是否能通过铁载体进入细菌的广泛研究。尽管铁还原步骤是铁载体传递铁的关键，可能避免了非铁金属的吸收，但也有数据显示某些铁载体确实能传递其他金属。例如，yersiniabactin能够结合镍、铜等多种二价过渡金属，帮助大肠杆菌在锌限制的培养基中生长。此外，pyochelin也能传递非铁金属至铜绿假单胞菌细胞中，表明某些具有特定化学结构的铁载体可能具有金属载体功能。然而，铁载体传递其他金属的生物学意义和具体机制尚待进一步研究。这些发现拓展了我们对铁载体功能的理解，提示铁载体可能在细菌生理和致病性中扮演更广泛的角色。
二、铁载体在竞争与感染中的作用
三、铁载体的创新应用
在医学应用方面，铁载体展现出了巨大的潜力。铁载体可以作为抗生素载体，利用细菌的铁摄取通路直接将药物递送至细菌细胞内，增强抗菌治疗的效果（图6D）。铁载体可以被修饰以携带成像剂，通过与放射性同位素或对比剂结合，能够提高MRI和其他成像模式的对比度和可见性，用于检测和监测多种疾病中的炎症过程。铁载体在癌症治疗中也受到了关注，研究人员通过剥夺癌细胞所需的铁可以抑制其生长（图6E）。对于遗传性血色病、地中海贫血和某些类型的贫血引起的体内铁过量，铁螯合疗法利用去铁胺（Desferrioxamine）等铁载体结合体内多余的铁，减轻上述病情症状（图6F）。此外，铁载体因其对金属离子的高亲和力，基于铁载体的金属传感器广泛应用于环境中金属污染以及体液中的异常金属离子浓度检测。铁载体与病原体的特异性相互作用，也被用于开发病原体传感器，实现食品、水、临床样品和临床诊断在内的各种环境中病原体的快速检测。
图6：铁载体的应用
综上所述，铁载体的化学结构以及铁载体介导的铁获取机制的多样性反映了微生物与其环境之间的复杂相互作用。铁载体介导的铁获取的分子机制，包括铁载体的生物合成、铁螯合、铁的吸收和运输，使得微生物能够在铁缺乏的环境中生存，并促进了微生物群落的动态变化。理解铁载体介导的铁获取的复杂性，对于阐明微生物的生理、生态和进化具有重要意义，同时也为开发基于铁载体及其相关铁摄取通路的环境、生物技术和生物医学应用提供了思路。铁载体因其多样的化学结构和卓越的金属螯合特性，展示了跨学科创新应用的广阔前景，或许能够为解决不同领域的挑战提供创新的解决方案。
论文信息
原名：Bacterial siderophores: diversity, uptake pathways and applications
译名：细菌铁载体：多样性，吸收途径和应用
期刊：Nature Reviews Microbiology
DOI：10.1038/s41579-024-01090-6
发表时间：2024.9
通讯作者：Isabelle J. Schalk
通讯作者单位：法国，斯特拉斯堡大学
编辑|许家正
排版|许家正
审核|顾少华
南京农业大学-土壤微生物与有机肥料团队
微生态与根际健康实验室
Lab of rhizosphere Micro-ecology
立足国家重大需求，探索前沿学科交叉
创新根际微生态研究、培养产教研创新人才
提升环境土壤生物一体化健康
竞争求发展，合作谋共赢
Competition & Cooperation
感谢您的关注和支持！
