说来离谱，这个地球上，几乎所有生物都缺铁。铁是恒星核聚变的终点产物，在宇宙中分布广泛，更是占据了地球总质量的1/3以上。按理说，我们就不该听说“缺铁”这回事[1]。
铁在生物中又是个很好用的元素。这很大程度上要归功于它独特的化学性质——它能在二价铁（Fe²⁺）和三价铁（Fe³⁺）之间自如转换，提供恰到好处的氧化还原电位，并能形成多种配位结构。这些特性使得铁成为电子传递、发酵和呼吸作用、DNA合成与修复、以及多种重要酶促反应中的关键中心。
在原始的海洋中，溶解态的铁曾是应有尽有的——地壳中第四丰富的元素呢。然而情况在大约24亿年前发生了戏剧性的转变。罪魁祸首是一群叫做蓝细菌（也称蓝藻）的微生物，它们在进行光合作用时，不断地将二氧化碳转化为氧气。经过漫长的时间积累，地球的大气层逐渐被氧气充满，这一事件被称为“大氧化事件”。氧气的大量存在导致可溶性的二价铁迅速被氧化成三价铁，而三价铁的溶解度极低，在中性pH环境下几乎全部以不溶性的氧化物形式存在。这下，细菌傻眼了（图1）。
由此看来，缺铁这件事几乎是细菌的“自食其果”——从进化生态学的角度，这是一个绝妙的案例，展示了适应度地形（fitness landscape）并非一成不变，而是会被生物的行为所重塑[2]。蓝细菌以一己之力将有氧呼吸拱上了适应度地形图的高点，也将整个地球生物圈拖入了极度缺铁的状态。
面对这一困境，古老年代的微生物们似乎有两个选择：要么放弃铁，转而寻找其他金属元素来完成催化和电子传递的功能；要么想办法更有效地获取环境中的铁。那么，微生物们最终选择了哪条路呢？
1.2 铁载体和受体：多样的“铁专属快递”
图2. 微生物通过铁载体摄取铁的机制：首先，生产和分泌铁载体到环境中；铁载体螯合铁形成复合物，复合物和细胞膜表面的识别蛋白所结合并转运入细胞
1.3 特异性配对：铁载体系统的“钥匙和锁”
图3：铁载体和受体之间高度特异的配对关系。图左为三种不同菌株各自产生的铁载体（图中六边形内的分子结构）和它们专属的受体蛋白（灰色凹形标记）；图右为竞争封面（未成功）的对这一“锁-钥匙”特异性关系的形象诠释
比如说，同样是铜绿假单胞菌这一个物种，PAO1、ATCC27853和Pa6这三个菌株，每个都制造自己独特的pyoverdine类型（如图3所示，分别被命名为I型、II型和III型）。更有意思的是，每个菌株只能识别和使用自己制造的那一型pyoverdine，对其他型号却“视而不见”。这种高度的特异性就像是一个精心设计的安保系统——每把钥匙都只能打开与之配套的锁。研究者们通过结构研究推测，这种特异性主要取决于受体蛋白（也就是“锁”）上的某些特定区域。就像是锁芯中的凹凸结构决定了钥匙的形状，这些蛋白质结构决定了哪种铁载体可以被识别和运输。
1.4 借机取巧：细菌间的“顺手牵羊”
当然不是。微生物可奸诈了。
这些例子反映了一个更普遍的规律：我们还未发表的初步分析发现，虽然只有约60%的微生物有铁载体合成簇，但超过90%的微生物都装备了至少一个铁载体受体基因。这种巨大的差异暗示着在微生物世界中，顺手牵羊的“盗用”比“生产”或许更常见。
这些发现揭示了一张庞大的“铁网”：铁载体的多样性、铁载体-受体间的特异性配对关系，以及普遍存在的“盗用”现象，将微生物编织成了一个错综复杂的铁素相互作用网络——每个物种既可能是某种铁载体的生产者，也可能是其他铁载体的盗用者。这张网络之所以特别，在于它既有普遍性——因为铁对所有微生物都必不可少；又有特异性——因为不同的铁载体系统可以选择性地被不同微生物使用。一旦我们能弄清楚每个微生物制造什么、借用什么样的铁载体，我们就能以绘出这张“铁网”（图4B）。
微生物群落重要却复杂，难以被调控——给抗生素一起死给营养一起活。而铁载体这种能精确到菌株水平的差异性，或许能成为调控微生物群落的一个有利“抓手”（图4C）。理想总是美好的。
现实总是艰难的——精确到菌株水平的差异性也带来了让人头秃的复杂性。光是铜绿假单胞菌这一个物种中的三个菌株就有三种不同的铁载体，而整个微生物世界可是有着3000多个属（已知）。如果要用实验去测试它们之间的两两互作关系，学生和我至少得崩一个。
那么，在这个数据爆炸的时代，我们有什么“抄近路”的办法吗？
这个方法基于两个关键假设和它们带来的推论——做理论的都知道假设能多离谱，但咱们先这么假设着试试看：
2.1 假设1：自己造的铁载体自己得吃
这个假设朴素但还算合理——因为制造铁载体的成本实在太高了。NRPS是微生物中最大的酶之一，还跟核糖体竞争底物。前人有实验表明，pyoverdine的合成大概会把生长速度拖慢5%左右——这个劣势对繁殖速度以小时为量级微生物来说已经几乎难以承受了。这么高的代价下，如果连自己产的铁载体都用不了，那不是白白浪费资源吗？所以，无论一个微生物顺了多少别人的铁载体，我们假设，只要它生产铁载体，它就至少得有一个能识别自己产的铁载体的受体。
2.2 共进化的密码：基因里的“钥匙-锁”配对印记
假设1带来了一个重要推论：铁载体合成基因和它对应的受体基因之间必然存在共进化关系。就像图5A所展示的，如果合成基因发生了变化，对应的受体基因就必须跟着改变，否则这对“钥匙和锁”就对不上了；反之亦然：如果受体基因发生了突变，合成基因也得跟着变。这种共同进化的信号，就像是留在基因中的印记，让我们能够将正确的“钥匙”和“锁”配对起来。
由此，我们发展了一套不是很深度的算法，在我们之前注释好的1928个假单胞菌基因组中，以最大化共进化强度的方法，把哪些合成基因和哪些受体基因形成“锁钥对”给找出来了——我们找到了49个这样的“配对”（图5B）。
PS1: NRPS天生就容易变——这也使它成为微生物军备竞赛中的重要武器[7, 8]（https://mp.weixin.qq.com/s/5hdfxRxJ-7AOAgxTmkDp0A）
PS2：共进化方法在生物信息学中应用广泛。比如在结构预测领域，包括AlphaFold在内的许多方法都利用了蛋白质序列中的共进化信息来预测氨基酸之间的空间接触。
图5. 从基因到网络的推断原理。A. 共进化的驱动力：铁载体（六边形）和其受体（旗形）必须配对（颜色一致）才能发挥功能。当一方的结构发生变化时（以颜色变化表示），另一方必须随之改变以维持功能，否则细菌的生存能力（fitness）会下降。B. 从基因序列重建铁网络的方法：通过分析基因序列中的共进化信号，我们可以推断铁载体合成基因与受体基因的配对关系，进而重建整个铁互作网络。
有了“锁钥对”后，接下的关键问题是：当我们看到一个菌株有多个铁载体受体时，除了能识别自己产的铁载体的那个“自受体”，其他“盗受体”究竟在偷谁家的铁载体？如果假设2成立，那么答案就简单了：看这些受体基因的序列跟哪个已知的“锁钥对”更相似，就能推测出它们可能在使用谁家的铁载体。
PS: “序列相似性等同于功能相似性”这个假设在演化距离不太远，比如还在一个科或属之内时，基本成立，但一旦演化距离大了，微生物就有自己的想法了，这个假设也许就要出问题了。
通过这两个假设所带来的计算模型，我们就能确定每个菌株的“铁行为特征”——它造哪种类型，吃哪种类型的铁载体。就像是给每个菌株都贴上了一个“铁行为标签”。据这些标签，我们就将所有菌株连接成一张庞大的互动网络（图5B，最后一个图）。
LorMe实验室为这些预测做了实验，准确率在90%以上，嘿。
关于这篇工作的更多细节，可以在（【LorMe成果】基于基因组数据挖掘高效预测微生物铁载体互作网络）里看到。
2.4 下一步，走向更大的“铁网”
假单胞菌属中的成功只是一个开始。图6A展示了我们接下来去配对更多“锁-钥配对”的思路：例如基因的位置关系（在相当一部分菌里不好用）、序列共进化（我们在假单胞菌属中用的）、以及通过分子对接预测相互作用（未来可期）。
但是，整个微生物世界实在太大了。我们这次的发表只是在铁网的拼图里填上了小小一块。放眼望去，还有数千个细菌属、数百个真菌属等待探索，而且接下来还得把不同种属统一起来。更何况，铁载体系统只是微生物世界众多互动系统中的一个。抗生素、毒素、群体感应……这些次级代谢产物都涉及多个蛋白之间的互动，都可能留下共进化的印记。
事实上，当我们试图跨越更远的物种界限时，序列分析方法已经显露出力不从心。这时候，我们选择了“打不过人工智能就加入”的策略——如图6B所示，我们期望通过人工智能的方法，最终建立一个通用的预训练模型，让它能从任意微生物的基因组中直接预测出这个微生物的“铁行为特征”
这个愿景野心勃勃，但也充满希望。毕竟，每一次技术的进步都在帮助我们更好地理解这个微观世界的社交网络——这也将是一个有趣、庞大、且复杂，需要理论和实验一起来投入的巨大拼图，我们期待更多朋友能加入这场充满挑战与乐趣的拼图游戏。
为了解释这个让人迷惑的现象，我们的起手式就是整个数学模型。这模型也能从动力学上为病原性提供解释，但还是不太直观，每次跟人讨论时都还是要费心地解释：“非生产者”是坏蛋也就罢了，为什么在博弈论上纯粹当贡献者的“单受体生产者”反而更容易成为病原菌？
尽管在生物领域捣腾了这么多年，我还是倔强地觉得自己还在做物理——至少，一些可能有点奇怪的在边边上的物理。
大学时读Stuart Kauffman的书，然后就被《宇宙为家》引到了生物物理里来了。在之后的一本《Reinventing the Sacred: A New View of Science, Reason, and Religion》里，他认为生命系统，特别是它们的进化过程，可能需要一种新的物理学来描述。传统物理学着重于描述已经存在的事物之间的关系和规律，但生命系统不断创造新的可能性，不断扩展自己的状态空间。这个概念特别强调系统在任何时刻都有一些可能的“下一步”，而这些可能性又会开启新的可能性。这种不断前往“相邻可能性”的创新似乎超出了传统物理学的描述框架，却是生命系统的本质特征。
在铁载体的世界里也是如此。每当随机突变出一种新的铁载体结构，它不仅仅是增加了一个新的化学分子，更是开启了一系列新的可能性：新的受体可能进化出来识别它，新的微生物可能开始利用它，新的生态位可能被创造出来——竞争排斥原则的上限因为微生物自己制造化学维度这件事被顶高了。这种化学创新不断推动着可能性的边界，让微生物群落变得越来越丰富多彩。
更有趣的是，这种创新似乎永无止境——NRPS以其极高的代谢代价允许了近乎是无止尽的多样性空间；而演化中的博弈，包括生产者和盗窃者的博弈、和噬菌体与细菌的博弈，推动着系统永远奔向下一个可能——在浩瀚的微生物世界中，还有多少未知的化学创新在等待我们发现？
这也让我们对生命有了新的认识：生命不仅仅是被环境塑造的被动个体，更是不断创造新可能的主动推手。生物通过自己的行为——铁载体、抗生素、光合作用、更复杂的多细胞生物开始修筑堤坝，建造道路和桥梁，飞向天空……不断重塑着它们的生存环境，创造着新的生态位。正是这种永不停歇的创新，让生命的多样性得以绽放。
这个星球上，什么最丰富的？不是阳光；不是氧、硅、铝、和铁；不是微生物；
是可能性。
课题组的研究以“生物系统中的自组织规律”为核心，以数据挖掘和网络动力学等计算方法为手段，着重关注于多细胞体系中模式生成的数学规律，和微生物从演化到群落互作中的定量科学。在微生物生态网络方面，近年来关心的方向为：模块化天然产物的演化规律、结构预测、和人工设计原理；从基因组进化模式推断微生物相互作用网络；微生物互作网络的生态和演化的动力学模型等(https://cqb.pku.edu.cn/zyli/)。
南京农业大学微生态与根际健康实验室依托农业资源与环境国家双一流学科，在国家重点研发计划、973项目、国家自然科学基金（杰青、优青等）和江苏省自然科学基金等项目资助下，在微生态与根际健康、生物肥力、根际免疫、生物污染、噬菌体、农业有机废弃物生物高值化等方面取得系列重要突破。相关工作在Nature Biotechnology、Nature Microbiology、Nature Ecology &Evolution、Nature Communications、Science Advances、PNAS等国际著名期刊发表。
相关文章：
1. Gu S, Shao J, He R, Xiong G, Qu Z, Shao Y, Yu L, Zhang D, Wang F, Xu R, Guo P: Forging the iron-net: Towards a quantitative understanding of microbial communities via siderophore-mediated interactions.Quantitative Biology 2025:e84.
2. Li Z, Liu B, Li SH-J, King CG, Gitai Z, Wingreen NS: Modeling microbial metabolic trade-offs in a chemostat.PLoS Computational Biology 2020, 16:e1008156.
3. He R, Gu S, Xu J, Li X, Chen H, Shao Z, Wang F, Shao J, Yin WB, Qian L, et al: SIDERITE: Unveiling hidden siderophore diversity in the chemical space through digital exploration.iMeta 2024,3:e192.
4. He R, Zhang J, Shao Y, Gu S, Song C, Qian L, Yin W-B, Li Z: Knowledge-guided data mining on the standardized architecture of NRPS: Subtypes, novel motifs, and sequence entanglements.PLOS Computational Biology 2023, 19:e1011100.
5. Gu S, Shao Y, Rehm K, Bigler L, Zhang D, He R, Xu R, Shao J, Jousset A, Friman V-P, et al: From sequence to molecules: Feature sequence-based genome mining uncovers the hidden diversity of bacterial siderophore pathways.eLife 2024,13::RP96719.
6. Gu S, Shao Z, Qu Z, Zhu S, Shao Y, Zhang D, Allen R, He R, Shao J, Xiong G, et al: Siderophore-receptor coevolution analysis reveals habitat-and pathogen-specific bacterial iron interaction networks.Science Advances 2025.
7. Li Z, Ióca LP, He R, Donia MS: Natural diversifying evolution of nonribosomal peptide synthetases in a defensive symbiont reveals nonmodular functional constraints.PNAS nexus 2024,3:pgae384.
8. Zan J, Li Z, Tianero MD, Davis J, Hill RT, Donia MS: A microbial factory for defensive kahalalides in a tripartite marine symbiosis.Science 2019, 364:eaaw6732.
9. Shao J, Rong N, Wu Z, Gu S, Liu B, Shen N, Li Z: Siderophore-mediated iron partition promotes dynamical coexistence between cooperators and cheaters.iScience 2023, 26.
10. Shao J, Li Y, Lu J, Gu S, Li Z: Siderophore Piracy Promotes Dynamical Coexistence in Microbial Community.bioRxiv 2023:2023.2011. 2021.568182.
编辑|李志远
排版|许家正
审核|顾少华
南京农业大学-土壤微生物与有机肥料团队
微生态与根际健康实验室
Lab of rhizosphere Micro-ecology
立足国家重大需求，探索前沿学科交叉
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