近年来随着单克隆抗体、免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）等新药的问世，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存已得到改善，但几乎所有MM患者都会经历耐药和复发1。经多线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者治疗难度大，预后不佳2，目前多个研究数据显示BMCA CAR-T疗法可有效治疗RRMM患者，且安全耐受。CAR-T回输后6个月达到sCR。本期邀请首都医科大学附属北京朝阳医院刘爱军教授分享一例伊基奥仑赛治疗具CAR-T治疗史的三重耐药RRMM患者的诊治过程，首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授对病例进行点评。
患者，男，71岁。
现病史：2016年，因“右肩痛”就诊于外院，诊断为IgG κ型MM。
既往史：痛风、高血压现用药物控制尚可、糖尿病现用胰岛素控制、结肠癌、经胃肠镜下剥除胃息肉、曾接受胆囊切除术。
血常规：WBC 2.49×109/L、RBC 2.79×1012/L、HGB 91g/L、PLT 133×109/L、NE 3.96×109/L。外周血未见浆细胞。
血生化：ALB 37.6g/L、GLB 12.8g/L、β2-MG 2.88mg/L、LDH 256U/L、CREA 112umol/L
血M蛋白：“M”成分 70g/L，IgG 159mg/dL，轻链κ 191mg/dL。
血免疫固定电泳（IFE）：IgG-κ。
尿M蛋白：尿轻链κ 0.537g/L。
骨髓形态学：浆细胞占0.5%，均为幼浆。
影像学检查（图）：颈胸腰椎MRI检查示T1椎体压缩性骨折，T11椎体异常信号；胸椎退行性变；腰椎骨质退行性变（图1为颈椎MRI）。
图1 2023-12-27 颈椎MRI
心电图：窦性心律，心脏呈逆钟向转位，T波改变。
多发性骨髓瘤（IgG κ型）骨髓瘤肾病、慢性肾功能不全、肾性贫血、高尿酸血症，高血压病3级（极高危）2型糖尿病
D：达雷妥尤单抗；B：硼替佐米；R: 来那度胺；I:伊沙佐米；P：泊马度胺；d：地塞米松；K：卡非佐米；C：环磷酰胺，E:依托泊苷；PR: 部分缓解；PD：疾病进展；SD：疾病稳定；
本例高龄患者经多线治疗后PD，属难治性MM，同时该患者伴多种合并症，脏器储备功能相对较差，因此制定后续治疗方案时需衡量疗效和安全性。FUMANBA-1临床研究结果显示了伊基奥仑赛仍可安全有效地治疗既往接受过CAR-T治疗的RRMM。在与患者及家属充分沟通后，拟行全人源BCMA靶点CAR-T治疗。
2023-01-03：采集单核细胞以制备BCMA CAR-T细胞。
2024-02-24：予FC方案清淋处理。
2024-02-29：回输剂量为1.0×106/kg CAR-T（伊基奥仑赛）细胞。回输后第5天起出现发热，体温最高＞38.5℃，血压和血氧饱和度正常，检查结果示感染相关指标均正常、血培养阴性，白细胞介素-6（IL-6）（图2）、铁蛋白呈升高趋势，考虑为1级细胞因子释放综合征（CRS），对症处理后恢复；因患者合并中性粒细胞缺少症，给予经验性抗感染、退热和支持治疗；治疗后第9天起，患者出现一过性肝功能异常，门冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转氨酶（AST/ALT）＜2 ULN，予保肝药对症处理后恢复正常。
2024-03-27：CAR-T回输后第29天，患者体内仍可检测到CAR-T细胞（图3）。复查示，血IFE IgGκ M 70mg/d，尿轻链为阴性，疗效评估为非常好的部分缓解（VGPR）。
图2 CAR-T回输后IL-6的变化情况
图3 CAR-T回输后CAR-T细胞的扩增情况
刘爱军教授用药体会
本例患者为高龄RRMM，同时合并多个基础疾病，增加了治疗难度。患者在化疗、CD38单抗、PI、IMiD治疗后，疾病仍未得到有效控制，提示患者需要更为安全有效的治疗方案，以延长生存，克服不良预后。然而高龄患者耐受性差，不适合接受ASCT，双特异性抗体及抗体药物偶联物（ADC）药物可及性较低。此外，本例患者既往接受多线治疗，为三重耐药，继续使用化疗方案疗效不佳。《中国多发性骨髓骨髓瘤诊治指南》、《2024 CSCO恶性血液病诊疗指南》中推荐BCMA CAR-T疗法用于治疗不适合ASCT的RRMM患者4。尽管本例患者既往曾接受鼠源BCMA靶点CAR-T治疗，但FUMANBA-1研究显示伊基奥仑赛仍可有效治疗既往曾接受CAR-T治疗的患者，因此综合考虑后给予伊基奥仑赛治疗3。
回输后患者未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仅在CAR-T回输后第5天出现1级CRS，经托珠单抗治疗后好转。IV级粒细胞减少、IV级血小板减少在对症支持治疗后逐渐恢复。在后续随访中患者出现低丙种球蛋白血症及泌尿系感染，经补充丙种球蛋白、抗感染后好转。
CAR-T回输后第29天，患者的疗效评估达VGPR，目前随访6个月，疗效达到sCR（严格意义的完全缓解）。本患者的诊治提示伴多个合并症且既往接受过CAR-T治疗的高龄RRMM患者在伊基奥仑赛治疗后可达深度缓解，且安全耐受。
陈文明教授点评
随着我国人口预期寿命的延长，高龄MM患者数量逐渐增多5，高龄MM患者常伴有多个合并症，且治疗耐受性低，易出现感染、预后不佳等情况6，进一步增加了临床治疗的难度。同时MM患者多线治疗后生存期和无病生存期逐渐缩短，多线复发后疾病进展加快7，因此对于高龄且多线治疗的RRMM患者，亟需更为安全有效的治疗方式。一项回顾性研究显示，CAR-T再治疗RRMM，ORR达89%，中位缓解持续时间（DOR）为8个月8，提示CAR-T再治疗可实现持久的深度缓解，为多线治疗的RRMM患者提供新的治疗选择。FUMANBA-1研究显示，伊基奥仑赛治疗RRMM患者，既往无CAR-T治疗史ORR达到98.9%，CR率82.4%，MRD阴性率97.8%，81.7%的患者MRD阴性持续超过一年，1年PFS率达到85.5%。即使既往接受CAR-T治疗的RRMM患者接受伊基奥仑赛治疗同样可以获得深度的缓解3。安全性数据显示，伊基奥仑赛治疗期间≥3级CRS发生率仅为1%，且没有患者发生≥3级ICANS9,10。本例患者曾接受CAR-T治疗，且为CD38单抗、IMiD、PI三重耐药，经伊基奥仑赛治疗后达sCR，治疗过程中仅出现1级CRS，体现了伊基奥仑赛对于多线耐药且既往接受过不同来源的BCMA靶点CAR-T治疗史的RRMM患者具有良好疗效，安全耐受，可为广大多线耐药的RRMM患者带来生存曙光。
陈文明 教授
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
北京市卫生系统“215”人才学科带头人
医学参考报检验医学编辑部主任
北京市医管局登峰人才团队及多发性骨髓瘤重点专业带头人，朝阳学者
国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员
亚洲骨髓瘤网(AMN)常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
中国中西医结合学会血液病专业委员会常委骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委
刘爱军 教授
主任医师，教授，硕士生导师，
血液内科副主任，
中国医药教育协会止血与血栓分会副主委兼秘书长，
中国医药教育协会骨髓瘤分会常委，
中国女医师协会药学专委会常委，
中国女医师协会血液专委会委员,骨髓瘤学组常委
北京围手术期医学研究会血液专委会副主委，
北京医学会中西医结合分会副主委
北京整合医学协会血液专委会常委，
北京癌症防治协会止血与血栓分会常委，
北京健康促进会血液肿瘤精准诊疗专委会常委，
2015-2016年美国弗吉尼亚联邦大学肿瘤研究所访问学者，
研究领域：血液肿瘤，特别是浆细胞肿瘤，肿瘤与出凝血，
第一或通讯作者在JHO，BR等杂志发表SCI、核心期刊论文四十多篇，副主编/参编专著/教材 8部，
荣获中国医药教育协会科技创新奖一等奖
《Frontiers》，《智慧药学》(英文)等杂志编委
参考文献
1.陈文明,林泽宇,复发难治多发性骨髓瘤的诊断与治疗困惑.中华医学杂志,2022，102(30) : 2311-2314.
2.蔡真,陈文明,复发难治性多发性骨髓瘤治疗解读.中华内科杂志,2022，61(05) : 469-473.
3.2023 IMS poster P290
4.2024 CSCO恶性血液病诊疗指南
5.申曼,付丽娜,陈文明,老年人多发性骨髓瘤的治疗进展.白血病·淋巴瘤,2010,19(02) : 108-108.
6.Willan J, Eyre TA, Sharpley F, et al. Clin Interv Aging. 2016;11:423-435.
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9.Chunrui Li, et al. 2023 ASCO. Abstract 8025.
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