随着医学的不断深入研究，肠道微生物的强大功能已经彻底颠覆了人类的认知。研究人员发现，庞大的细菌群存在于我们的肠道中，无声地控制我们的新陈代谢和免疫系统，被认为是最后一个被发现的人体“隐形器官”及“第二大脑”。虽然我们看不见，摸不到，但这种古老的进化共生关系，会影响我们的健康，一旦受到破坏就会造成严重后果，甚至出现癌症。
最令医学届惊喜的是，近五年，众多里程碑式的研究进一步表明，肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键。国外已有大量的研究证实，通过调节肠道菌群能够使肠癌，肾癌，黑色素瘤等癌症的免疫治疗效果得到显著改善。
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然而，作为中国发病率高、死亡率高的肝胆肿瘤，目前的治疗手段有限，免疫治疗的效果虽好，但获益人群有限，研究人员迫切需要找到更有效的改善方案。值得振奋是，北京协和医院赵海涛教授团队率先打破这一瓶颈，探索出肝胆肿瘤免疫治疗与肠道菌群存在密切关联，两项重磅2项研究成果发表在国际知名期刊，引起轰动！
北京协和团队|两大重磅研究揭秘肠道菌群在肝胆肿瘤免疫治疗中的关键角色
越来越多的证据表明，肠道微生物群和代谢物可以调节肿瘤对免疫疗法的反应。然而，关于胆道癌 (BTC) 和肝细胞癌的报道数据有限。
胆道癌抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗的临床反应中肠道菌群和代谢物特征
从 2018 年 11 月至 2022 年 5 月，北京协和医院 (PUMCH) 的三项临床队列研究 (NCT03892577、NCT04010071 和 NCT03895970) 中前瞻性收集了 接受抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的215 名晚期胆道癌（BTC ）患者的粪便样本。
结果显示：在持久临床益处 (DCB) 和非持久临床益处 (NDB) 组中均发现了明显不同的细菌及其代谢物。其中，20 种细菌和 2 种代谢物与生存显著相关。其中，Alistipes与生存呈正相关，而Bacilli、Lactobacillales和 Pyrrolidine 与生存呈负相关。
基于六种细菌、四种代谢物以及三种细菌和两种代谢物的组合的预测模型均能高精度地区分持久获益组和非持久获益组患者。两组之间的β多样性明显不同，并且组成随免疫疗法的使用而变化。接受免疫治疗的 BTC 患者的微生物群和代谢物之间的相互作用发生了特定变化。
这些发现表明，肠道微生物群和代谢物是胆道癌抗 PD-1/PD-L1 治疗 临床结果的潜在预后和预测生物标志物。
2018 年 11 月至 2022 年 4 月，前瞻性纳入接受免疫治疗的晚期肝细胞癌患者。研究人员使用80例接受免疫治疗的肝细胞癌患者的宏基因组学、ITS2 和代谢组学数据集研究了肠道微生物组、真菌组和代谢组的多界微生物群特征。
结果显示：持久临床获益（DCB）组和非持久临床获益（NDB）组的细菌和代谢物存在显著差异，而真菌的差异较小。DCB组治疗前细菌和真菌的整体多样性高于NDB组，且多样性的差异在6～8周后随着免疫治疗的使用而开始发生变化。
同时，研究人员探索了DCB和NDB组肠道菌群的变化，建立了18种细菌模型作为预测免疫治疗是否具有持久获益的预测生物标志物，并筛选出2种细菌（Actinomyces_sp_ICM47和Senegalimassilia_anaerobia）和1种代谢物（加兰他敏）作为预测接受ICI治疗的HCC患者生存的预后生物标志物。
这项研究首次通过多组学测序描述了接受 ICI 治疗的 HCC 患者中多界微生物群（包括肠道细菌、真菌及其代谢物）的状态和特征，证明了细菌类群作为 ICI 临床疗效的预测生物标志物的潜力，以及细菌及其代谢物作为预后生物标志物的潜力。
北京协和医院赵海涛教授表示：“肠道菌群与其他生物标志物不同，不仅可以作为免疫治疗反应及预后的标志物，同时也是潜在的治疗靶点。我们可以通过口服益生菌、抗生素、粪便移植等方式调控肠道菌群的状态从而提高肝胆肿瘤患者对免疫治疗的应答率。未来，研究者应该对肠道菌群给予更多的关注。
参考文献：Zhu C, Zhang C, Wang S, et al
Characterizations of multi-kingdom gut microbiota in immune checkpoint inhibitor-treated hepatocellular carcinoma
Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:e008686. doi: 10.1136/jitc-2023-008686
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