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题目：Airway hillocks are injury-resistant reservoirs of unique plastic stem cells
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年5月1日
通讯作者单位：塔夫茨大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07377-1
主要内容：
气道小丘于 2018 年被发现。哺乳动物气道中的这些屏障结构由紧密互锁的扁平细胞组成，这些扁平细胞保护着高度再生和特化的干细胞的潜在群体。值得注意的是，小山丘似乎可以抵抗所有主要形式的环境破坏，从有毒物质和酸到感染。
2018 年，与另一个小组一起，作者在哺乳动物气道的上皮内层发现了一种新的细胞类型，并将这些细胞命名为离子细胞。离子细胞引起了相当大的关注因为它们富含囊性纤维化跨膜电导调节剂 （CFTR），这是一种在囊性纤维化疾病中功能失调的离子通道。作者还在小鼠气道中发现了作者称之为小丘的结构，根据其形状。它们由分层的鳞状（扁平）细胞组成，这些细胞直接位于一层特殊干细胞的正上方。鳞状细胞是皮肤屏障的特征，但以前不被认为存在于正常气道中，因此鳞状细胞肺癌的起源一直很神秘。普遍的假设表明，鳞状细胞是化生的结果，化生是正常上皮细胞在受伤后转化为替代细胞类型的过程。有趣的是，鳞状化生是吸烟相关气道损伤的主要特征，这是鳞状细胞肺癌最强的危险因素。
为了表征这些小丘的特性，作者生成了一个遗传小鼠模型，使作者能够对小丘进行荧光标记并追踪它们的所有后代，这种技术称为谱系追踪。使用这种方法，作者发现小丘衍生的干细胞受到保护，不会受到伤害，并且可以再生整个气道的上皮衬里（图 1a）。值得注意的是，小丘的干细胞是塑料的，能够产生构成气道上皮的所有六种细胞类型。就像皮肤的表皮层一样，小丘可以抵抗非常广泛的环境伤害，包括酸性损伤、感染、与吸烟相关的有毒物质的存在和身体伤害。此外，单个小丘干细胞能够使非常宽的气管表面重新浮出水面。最后，作者表明，由维生素 A 缺乏引起的分子最佳定义的“鳞状化生”形式是由小丘扩张引起的，而不是正常细胞类型的转化。
然后，作者在人类气道中寻找小丘。作者解剖并染色了一棵完整的人类气道树，以识别小丘（图 1b）。在活气道组织中这样做后，作者开发了一种培养这些结构的系统。事实上，作者发现人类的小丘在结构上类似于老鼠的小丘，它们同样能抵抗伤害。
小丘可能对疾病有重要影响，包括流感、COVID-19、肺癌、慢性阻塞性肺病和哮喘。特别是，它们可能代表了鳞状细胞癌的来源，不需要烟雾或有毒物质诱导的正常细胞类型分化。事实上，小丘介导的再生特征的巨大膨胀和可塑性可能对恶性转化具有关键影响。
相反，小山丘可能与鳞状细胞肺癌的起源无关，但可能在严重病毒感染的恢复中起主要作用。事实上，在 1918 年西班牙流感爆发后不久展示的显微图像显示了与小山丘惊人相似的结构。
作者接下来可以询问历史上描述的各种形式的鳞状化生中哪些是保护性的，哪些是病理性的。此外，从小丘再生的上皮虽然看似正常，但是否保留了其小丘起源的功能痕迹，并准备好抵抗进一步的伤害，仍有待确定。在文化中建立了一个人类小山丘模型后，作者可以开始探索这些问题和其他问题。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07377-1
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