酚羟基如何做为离去基团?不妨看看这个

教育   2024-12-03 11:32   江苏  

芳基锂是近年来合成化学中非常重要的一类试剂。这些物质可以作为亲核试剂或碱,用于合成各种有机和有机金属化合物。芳基锂的常见制备方法需要芳基卤化物作为底物,该底物采用芳基卤化物的双电子还原或卤素锂交换反应。最近,各种各样的苯酚衍生物,被发现可用于芳基锂的合成。这些衍生物表现出两种断键趋势,一种导致形成醇锂和芳基锂(α裂解),而另一种导致LiOAr伴随着烷基锂的形成(β裂解)。近日,日本京都大学的Hideki Yorimitsu团队报道了一种利用硅基保护的酚完成α裂解制备芳基离并应用于仲醇或叔醇合成的方法。

    作者首先以1-萘酚1a的TBS醚为底物进行了条件优化。标准条件为:1a(0.25 M),3.0当量的Li颗粒在THF中,时长4小时,温度-40°C。将形成的1-萘锂物质与苯甲醛在-40°C下反应0.5小时,分离产率为78%。

    之后作者进行了底物拓展。2-萘基经历了类似的锂化反应,以98%的收率得到2ba。从甲氧基和甲硅烷氧基都作为对位取代基存在的底物中,只有甲硅烷氧基团反应,以中等收率得到产物2ea,使甲氧基残基保持完整。对于1,n-二取代体系,位置1倾向于反应更快。因此,1,3-二取代底物最初在位置1反应,得到2fa(82%)。1,5-和1,6-二取代底物的反应都在位置1选择性进行,产生2ga(95%)和2ha(77%)。在相同条件下,1,7-二取代底物的反应缓慢,需要在-20°C下进行步骤1,以82%的收率得到1-取代的2ia。

    为了阐明反应机理,作者进行了DFT计算。实验结果表明,硅烷氧基萘主要通过选择性消除甲硅烷氧基团进行α裂解,而甲氧基萘则产生α和β裂解的混合物。作者对单体自由基阴离子或二锂二阴离子物种进行了计算建模,其中一个锂阳离子带有两个THF分子。选择甲基作为模型烷基,选择TMS基团作为模型甲硅烷基,因为计算成本高,同时忽略了TMS基团对亲核试剂的不稳定性。假设C-O键断裂会产生醇锂/硅烷醇锂,同时产生芳基锂或芳基/烷基/甲硅烷基,由锂进一步还原。作者还研究了一种替代反应机制来评估双电子还原后的键断裂,众所周知,双电子还原会从母体萘中产生二阴离子物种。通过计算从二阴离子物种中寻找过渡态及其相应的反应途径。结果表明,通过TS1D从二阴离子物种INT0D中消除甲基锂的途径D对甲基锂INT1D的形成具有很高的屏障(ΔG‡=20.5 kcal/mol)。相反,发现通过TS1C从二阴离子物种INT0C中消除萘基锂INT1C的途径C几乎没有屏障。由于INT0C在能量上比INT0D更有利,INT0C和INT0D之间的结构和能量差异最小,这些中间体被认为能够促进彼此的结构相互转化,从而可以评估途径C和D之间的ΔΔG‡值。因此,途径C比途径D更受支持。这些结果表明,根据1-甲氧基萘产生的中间体种类,结果是相反的。如果反应从自由基阴离子INT0AB开始,则反应完全有利于通过途径B进行β切割,以提供萘酚。如果反应从二阴离子INT0C开始,反应将有利于α通过途径C裂解,生成萘锂物种。接下来,研究了1-甲硅烷氧基萘的还原。结果表明,途径F(ΔG‡=32.0 kcal/mol)从甲硅烷氧基萘INT0F开始,通过TS1F产生甲硅烷基INT1F和萘酚锂,其活化能明显高于途径E(ΔG⁄=22.0 kcal/mor),途径E通过TS1E产生萘基INT1E和硅烷醇锂。萘基会被锂中的电子迅速还原,形成萘基锂。因此,通过O-Si键断裂形成甲硅烷基的途径F预计是不可行的。

    综上,作者开发了一种新的方法,可以通过简单地将锂金属施加到萘或更大芳基的TBS醚上来进行选择性锂化。发现所得芳基锂物种与各种亲电试剂保持了预期的反应性。根据添加的锂金属的量,将具有两个甲硅烷氧基的底物转化为单体或双锂化中间体。与烷氧基离去基团的情况相比,其中氧上的两个键都可以裂解产生产物混合物,本方法使用甲硅烷基醚作为底物并简化了反应过程,从而最大限度地提高了转化率。

文献:Aryl Silyl Ethers Enable Preferential Ar−O bond Cleavage in Reductive Generation of Aryllithium Species;JACS Au 2024, 4, 8, 3118–3124;Published August 12, 2024;doi.org/10.1021/jacsau. 4c00448.

漫游药化
新药研发,药物化学,有机化学等各类关于化学知识的分享
 最新文章