手性在蛋白质、糖、氨基酸和酶、药物和有机材料中广泛存在。除了产生手性的某个原子外，整个分子结构也可以表现出手性，例如螺旋烯和螺旋烯样化合物，它们是螺旋扭曲的结构。1994年，Böhmer小组报告称，由于结构失去了对称性，具有不对称取代基的杯芳烃具有手性。与传统的中心、轴向、平面或螺旋手性不同，这种独特的手性被定义为“固有手性”的概念，以破译具有凹形和刚性构象的分子的内在性质。2023年，杨团队描述了令人印象深刻的CPA催化动力学拆分和动态动力学拆分方法，用于不对称合成固有手性9,10-二氢三苯并偶氮碱。后来实现了2-酰基苯并异氰酸酯的CPA催化二聚，形成固有手性鞍形八元[1,5]重氮。
近日，江苏师范大学的姜波教授团队报道了通过不对称氧化NHC催化，从1-(2-吲哚基)萘-2-醇和1,3-二亲电α，β-炔醇开始，高效实用地获得具有固有手性的高度对映体富集的八元内酯。作者首先研究了1-(2-吲哚基)萘-2-醇与α，β-炔醇作为底物的有机5+3环化反应，以开发不对称获得高度对映体富集的八元内酯的途径。使用具有N-均三甲基基团的NHC前体A和Sc(OTf)3作为路易斯酸催化剂，在THF中，在3,3'，5,5'-四叔丁基二苯基醌(DQ)作为氧化剂和4-二甲基氨基吡啶作为碱的存在下，反应得到所需产物3a，尽管产率低。前体D被证明是这种不对称转化的更好选择，它提供了45%的收率和90%的ee。将DQ的量增加到3.0当量有利于确保3a的收率，同时保持对映选择性。此外，增加底物浓度略微提高了对映体选择性。令我们高兴的是，反应更有效，提供了更好的收率和更高的对映体选择性，同时可将催化剂负载量降低到15 mol%。
随后，作者进行了底物拓展。吲哚和萘环中具有不同空间和电子性质的许多1-（2-吲哚基）萘-2-醇是相容的。对于吲哚环，C4至C7位置的不同取代基，如氟、氯、溴、三氟甲基、酯和甲基在该反应中具有良好的耐受性，以中等至良好的产率（和优异的对映选择性提供了相应的八元内酯。即使在三氟甲基官能团是位于C5位的强吸电子基团的具有挑战性的情况下，这种催化方案也是适用的，因为产物7的产率为74%，ee值为92%。对于萘环，不同位置的富电子（如甲基、乙基、异丙基和苯基）或缺电子（如溴）取代基都能顺利地通过有机催化形式（5+3）环化反应，效率相当，以52-75%的产率和92-98%ee值获得所需的产物。
之后，作者验证了α，β-炔醇的范围。电子富集和电子贫乏的α，β炔醇与反应条件相容，产物21-28具有对甲基、间甲基和邻甲基、对乙基、邻氟、对氯、间溴和对硝基取代基，均以可接受的收率和高对映选择性合成。
为了进一步研究八元内酯的构象稳定性，作者进行了外消旋化实验。作者通过加热，确定产物在较高温度下会发生消旋，之后作者又进行了DFT计算，发现消旋的能垒并不高，这证明了该类产物在温度较高时可能不太稳定。
之后作者还进行了放大实验，我们就不再深入学习了。为了了解反应机理，作者进行了控制实验。在没有Sc(OTf)3的标准条件下与2a反应，产物3的产率和对映选择性都降低了，表明Sc(OTh)3在产率和ee方面对这种转化的效率有积极影响。在没有DQ或NHC催化剂的情况下，反应没有进行，，这表明炔基酰基唑鎓可能是一个关键中间体，NHC催化剂对这种转化至关重要。为了确认游离N-H键在底物1中的作用，在标准条件下，在Sc(OTf)3不存在的情况下，将N-甲基保护的1-(2-吲哚基)萘-2-醇63与2a反应，以63%的收率提供相应的产物64，但没有观察到ee。
根据上述实验结果，作者描绘了一种可能的机理。以1-(2-吲哚基)萘-2-醇1a和3-苯基丙醛2a为代表性实例，该方法最初可能涉及在碱性条件下由预催化剂D原位生成游离的NHC催化剂，随后将NHC催化剂加入2a中得到Breslow中间体I。然后，中间体I被DQ氧化，然后Sc(OTf)3配位，得到炔基酰基唑鎓-[Sc]-配合物II。中间体II在碱性条件下通过配位捕获衍生自1a的萘-2-醇盐III，得到[Sc]-络合物IV。吲哚与炔基酰基唑鎓的迈克尔加成反应产生阿仑醇盐中间体V，其经历质子转移和随后的内酯化，得到产物3，并同时再生NHC催化剂和[Sc]络合物，用于下一个催化循环。
综上，作者开发了一种氧化NHC催化形式（5+3）环化策略，该策略在Sc(OTf)3的帮助下，从1-(2-吲哚基)萘-2-醇和α，β炔醇开始，并使用该过程生产了一系列具有挑战性的固有手性鞍形八元内酯，其结构多样，产率适中，对映体选择性高。通过实验和计算方法评估了固有手性八元内酯的稳定性，结果表明这些分子在相对较低的温度下非常稳定。
文献：Enantioselective synthesis of saddle-shaped eight-membered lactones with inherent chirality via organocatalytic high-order annulation；Nature Communications volume 15, Article number: 8474 (2024)；Doi.org/10.1038/s41467-024-52823-3.
