分子骨架编辑是近年来一种强有力的分子编辑工具。这一过程，在复杂的反应体系中需要对惰性C-C键进行选择性修饰，这一直是一种挑战。氧原子在生物活性分子中的普遍存在，通过单个氧原子插入直接氧化C-C键具有特殊意义，这对生物活性化合物的修饰和药物发现也非常重要。一个符合这种描述的经典反应是Baeyer-Villiger反应，该反应已被广泛应用于有机合成，通过单氧原子插入过程将酮转化为酯或内酯。值得注意的是，Sarlah及其同事最近报道了通过基于亲芳烃的环加成、环氧化和环逆转的级联反应将正式氧插入芳烃的C-C键。尽管之前取得了重大进展，但仍有空间将单个氧原子插入其他类型的C-C键的概念扩展，特别是通过利用O2甚至空气作为绿色和理想的氧源。近日，北京大学焦宁教授课题组提出了一种通过烯烃的Ar-C(sp2)σ键氧化对烯烃进行高效骨架编辑的方法，用于合成高附加值的醚产品。
最初，作者使用4-甲基苯乙烯1a和甲苯磺酰氯（TsCl）2a对反应条件进行了摸索研究。在35°C下，在CH3CN中，在光氧化还原催化剂（2.0 mol%）、DIPEA（1.5当量）和Na3PO4.12H2O（1.0当量）的存在下，90 W的白色LED 24小时后，所需的Ar-C（sp2）σ键氧原子插入反应顺利进行。作者认为DIPEA作为一种强效的电子供体发挥作用，而它与TsCl形成磺酰胺盐的能力受到两个大体积iPr基团的阻碍，TsCl和DIPEA之间可能会出现电子供体-受体（EDA）复合物。
之后，作者对苯乙烯的范围进行了拓展。在对位、间位和邻位具有各种取代基的苯乙烯，如烷基、环烷基、芳基、酯基、芳醚基、酰胺基和烷氧基，在这种转化中是相容的，并以中等至良好的收率得到相应的醚产物。2-乙烯基萘的反应以43%的收率获得产物。此外，乙烯基杂芳烃底物也表现良好，以52-70%的收率生产出产物。值得注意的是，一系列复杂的烯烃，如雌酮、恶丙嗪和布洛芬的衍生物，也被发现表现良好，产生相应的产物3q-3t。1,1-和1,2-二取代苯乙烯在这些氧化条件下的反应性较低，这可能是由于空间效应。强吸电子基团的存在是不可耐受的，过程没有产物。
为了深入了解这一机理，作者进行了控制实验。19F NMR滴定实验和UV-Vis光谱表明，溶液中DIPEA和磺酰氯2p之间发生了弱相互作用。在2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基（TEMPO）作为自由基清除剂的存在下，反应受到显著抑制。此外，使用底物1y的自由基时钟实验以7%的收率形成了开环产物5和47%的β-羟基砜化合物5'。这些实验表明，这种反应可能涉及自由基机制。此外，还进行了18O标记实验。当反应在20.0当量H218O存在下进行时，未检测到18O标记产物。相比之下，在18O2存在下，氧化产物以60%的收率获得，其中80%的18O标记为[18O]-3a'，这表明芳基醚产物的氧原子来源于分子氧。
基于实验研究，作者概述了一种潜在的机理。EDA络合物的光激发或热活化产生磺酰基I。随后I与4-甲基苯乙烯2a的自由基加成产生仲烷基II，仲烷基II可以被氧分子捕获形成过氧自由基III。过氧自由基II与自由基II的自由基交叉偶联产生中间体IV。或者，中间体IV也可以通过III的均偶联产生，随后释放双氧。然后，物种IV的O-O键均裂产生自由基V，该自由基通过螺环己二烯基V进行协同[1,2]-芳基转移，形成更稳定的苯氧甲基中间体VII。最终，Cl原子从2a转移到自由基中间体VII，使磺酰基I再生，在β-H消除VIII后产生所需产物3a。
作者还进行了一些深入的的转化，以证明乙烯基芳基醚产物在形成有用的分子支架中的合成应用。例如，烯胺6是一种高价值的合成嵌段，可以使用乙烯基芳基醚3a和吡咯烷作为原料以高产率容易地制备。此外，通过苯甲硫醇与乙烯基砜3a的简单迈克尔加成反应，以76%的收率构建了硫醚7。在AIBN存在下，用硅试剂自由基取代3a可以以56%的收率得到产物8。此外，通过用MeOH中的镁处理，可以很容易地去除Ts基团，以中等至良好的收率得到所需的产物。
综上，作者开发了一种有效的苯乙烯骨架编辑方法，实现了氧原子插入Ar-C（sp2）σ-键，并在温和的反应条件下促进了相应芳醚支架的形成。这种反应的多功能性在其对多种官能团的耐受性上显而易见，使其适用于复杂分子的后期修饰。
文献：Direct oxygen insertion into C-C bond of styrenes with air；Nature Communications volume 15, Article number: 9015 (2024)；Doi.org/10.1038/s41467-024-53266-6.
