读研时第一次进课题组，导师便布置了个不算任务的任务，要求把“命名反应”一书放在床边，睡前背几个，如此积累达到熟记的程度。起初我还饶有兴致，准备一张懒人书桌，睡前半小时专门用来看“命名反应”。后来逐渐倦怠，那本书就长期垫在枕头下面，枕头凭空比原来高出2-3厘米，却道是“高枕无忧，书到用时方恨少”。
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▲图片来源：Pixabay
自200多年前有机化学诞生，化学家便在不断发现和发明新的有机反应。人们通常会对一些重要或机理独特的化学反应使用设计该反应的化学家的名字进行命名，故称之为“命名反应”（named reaction）（又习惯叫作“人名反应”（name reaction））。其中Diels-Alder反应、Wittig反应、Sharpless不对称环氧化反应等成为大家熟知的有机化学反应。不少人还因此获得了诺贝尔化学奖。
今天我们要讨论的命名反应是Mitsunobu反应，简单来讲，该反应是通过一级、二级醇的SN2亲核取代过程实现其C-O键断裂，并完成相应C-C键或C-X键的构建。理想的SN2亲核取代反应涉及醇的羟基被碳亲核试剂或杂原子亲核试剂取代，与此同时，亲核位点发生构型翻转，但实际过程会受到热力学和动力学两方面因素的阻碍。从热力学角度来看，醇的C-O键键能较强，形成的C-C键或C-X键键能较弱时不足以代偿C-O键断裂所需的能量；而从动力学角度出发，羟基作为离去基团离去性较差，反应具有较高的活化能。因此，醇需要预先活化才能使反应顺利进行。
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▲理想的SN2亲核取代反应（图片来源：参考资料[2]）
1967年，日本东京工业大学的广延旺阳（Mitsunobu Oyo）教授发现，一级、二级醇在Ph3P与偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）的作用下可以高效地与羧酸反应发生乙酰氧基化。随后他们进一步发现，手性的二级醇在该反应条件下可发生高立体选择性的构型翻转，且一系列氧、硫、氮、碳亲核试剂均适用于这一亲核取代过程，为醇转化为其他类型的化合物提供了一种强有力的手段，在现代有机合成领域具有十分广泛的应用。但Mitsunobu反应需要使用化学计量的Ph3P与DEAD，意味着反应后将产生大量的肼与Ph3P=O副产物，原子经济性不理想。Ph3P=O在后处理时十分麻烦，加上DEAD对光、热及震动均十分敏感，很容易发生爆炸，因此在扩大反应规模时存在一定的限制。人们也曾尝试改进Mitsunobu反应，理想的解决方案是使用其他试剂替代Ph3P与DEAD，并将其降低为催化剂负载量，实现催化模式的反应，但迄今为止尚未取得成功。
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▲Mitsunobu反应及其机理（图片来源：参考资料[3]）
最近，英国诺丁汉大学（University of Nottingham）的Ross M. Denton教授使用修饰苯酚基团的氧化膦催化剂1实现了催化模式的Mitsunobu反应。他们突破了以往改进Mitsunobu反应时额外引入其他氧化或还原剂的思路，反应无需使用Ph3P与DEAD等其他还原剂及氧化剂，水是唯一的副产物，原子经济性得到最大程度的提高。相关工作发表在顶级期刊Science上（DOI: 10.1126/science.aax3353)。
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▲图片来源：参考资料[2]
此前，人们还设想从其他途径出发设计醇与亲核试剂的催化偶联过程，催化剂涉及多种不同的Brønsted酸、Lewis酸及过渡金属催化剂，但反应在大多数情况下会产生碳阳离子中间体，不可避免地形成外消旋产物，反应的对映选择性受到影响。其中有一类反应可以实现优异的立体选择性，其涉及醇的去氢氧化形成醛、与氮亲核试剂缩合得到亚胺并进一步氢化还原等基元步骤，最终得到胺类取代产物，整个过程相当于氢攫取后又进一步归还，因而又叫作借氢（Borrowing Hydrogen）反应。但这种反应仅限于氮亲核试剂，不及Mitsunobu反应适用性广泛。
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▲借氢反应的反应过程（图片来源：参考资料[4]）
Mitsunobu反应的改进也经历了一个漫长的过程。2006年，中国香港大学的Patrick H. Toy教授研究团队将Mitsunobu反应中DEAD的用量降低为10 mol%，但仍需以化学计量的PhI(OAc)2作为氧化剂实现DEAD的再生，Ph3P的用量同样为化学计量。
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▲Patrick H. Toy教授研究团队发展的改进Mitsunobu反应（图片来源：参考资料[5]）
2013年，日本金泽大学（Kanazawa University）的Tsuyoshi Taniguchi教授课题组使用芳基联氨基甲酸乙酯代替DEAD，并以酞菁铁作为催化剂，氧气作为氧化剂实现芳基偶氮甲酸乙酯的再生。氧化后产生的副产物为水，相比于前一项工作更符合绿色化学的标准，但该反应无形中增加了体系的复杂程度，并且仍旧需要使用化学计量的Ph3P。
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▲Tsuyoshi Taniguchi教授课题组发展的改进Mitsunobu反应（图片来源：参考资料[6]）
2015年，美国明尼苏达大学（University of Minnesota）的Courtney C. Aldrich教授团队又进一步使用化学计量的氢化硅烷作为还原剂，此时Ph3P的用量也降低为10 mol%。表面上看，Mitsunobu反应完全实现了催化过程，Ph3P与偶氮试剂的用量得到了控制，但显而易见，反应体系越来越复杂，不仅额外引入了氧化剂，还同时添加了其他的还原剂。Tsuyoshi Taniguchi教授还对该催化体系进行了验证，发现反应在无需使用肼的情况下同样可以进行，意味着形成的偶氮试剂可能并未参与催化过程，并且主要得到构型保持的产物，未发生翻转，由此说明催化模式的Mitsunobu反应并未实现。
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▲Courtney C. Aldrich教授团队发展的改进Mitsunobu反应（图片来源：参考资料[7]）
那么，此前的改进工作问题出现在哪里？氧化体系的构建不合适，抑或还原剂选择错误？
或许都不是……回顾Mitsunobu反应的机理，该反应可以顺利进行，说明其在热力学上是完全可行的，并不需要额外添加其他氧化剂或还原剂进行驱动。其间DEAD还原，Ph3P发生氧化，这两种物质表观上看构成一个氧化还原体系，实际过程中DEAD用于产生P(V)活性物种，并分别攫取预亲核试剂与醇OH的H，Ph3P的作用则是产生P(V)活性物种对醇进行活化，醇至始至终未发生氧化或还原。进一步添加其他的氧化剂或还原剂表面上可以降低DEAD及Ph3P的用量，但并不能从根本上解决问题，反应体系变得复杂的同时，新引入的氧化剂和还原剂还可能会发生微妙的作用。
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▲Mitsunobu反应的机理（图片来源：参考资料[3]）
Ross M. Denton教授或许意识到这一问题，摒弃了寻找合适氧化剂或还原剂的思路。既然反应过程中醇的氧化态并未发生改变，理论上无需使用类似DEAD/Ph3P的氧化还原体系。Mitsunobu反应中醇发生转化的关键中间体为上图中的氧化鏻物种，其中P的氧化态为形式上的+5价，与醇的O原子结合提高了其离去性，因而实现了醇的活化。倘使能设计一种P催化剂，P的氧化态在催化过程中始终不发生改变，但可以形成相应的氧化鏻物种，便有可能实现催化模式的Mitsunobu反应。
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▲Ross M. Denton教授课题组发展的催化模式的Mitsunobu反应（图片来源：参考资料[2]）
于是，他们设计了氧化膦催化剂1，该催化剂可在含有Brønsted酸性H的预亲核试剂存在下消除一分子水并发生环化，形成氧化鏻物种2。2与醇结合后开环形成经典的Mitsunobu反应关键中间体，进而完成后续的亲核取代过程，由此完成催化循环。反应过程中未使用其他氧化剂或还原剂，并且水是唯一的副产物，这正是此前我们讨论的理想的SN2亲核取代过程。以上过程最终也得到同位素标记、核磁共振波谱分析等实验的证实。
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▲机理研究实验（图片来源：参考资料[2]）
通过优化反应条件，作者最终实现了以1作为催化剂，甲苯或二甲苯作为溶剂，醇与不同氧、氮、硫亲核试剂的Mitsunobu反应。由于氧化鏻物种容易发生水解，反应需要利用Dean-Stark分水器除去体系中的产生的水。该反应适用于一系列的一级、二级醇底物，酯基、酰氨基、氰基、砜基以及芳基卤原子等敏感官能团在该反应体系下均可以很好的兼容。手性二级醇在该反应条件下发生构型翻转，由此也进一步验证了其符合Mitsunobu反应的机制。实验表明，该方法可以使用各种亲核试剂，形成C-O，C-N和C-S键。这种方法还可用于复杂底物分子，有望在天然产物及药物分子的后期修饰中大显身手。
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▲底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）
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说起这项工作的意义，也许不只是“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”——催化模式的Mitsunobu反应终于得以实现。它强调独立思考的重要性，提醒人们打破惯性思维，在借鉴前人工作的同时重新树立自己的主见。与此同时，深刻理解一个反应的机理对突破研究中的瓶颈十分关键。或许，重新拿出“命名反应”这本书仔细研读，你会有不一样的发现。
参考资料
[1] Jie An et al., (2014). The development of catalytic nucleophilic substitution reactions: challenges, progress and future directions. Org. Biomol. Chem., DOI: 10.1039/C4OB00032C[2] Rhydian H. Beddoe et al., (2019). Redox-neutral organocatalytic Mitsunobu reactions. Science, DOI: 10.1126/science.aax3353[3] Lars Longwitz et al., (2019). The Mitsunobu reaction, reimagined. Science, DOI: 10.1126/science.aay6635[4] Andrew J. A. Watson et al., (2010). The give and take of alcohol activation. Science, DOI: 10.1126/science.1191843[5] Tracy Yuen Sze But et al., (2006). Organocatalytic Mitsunobu reactions. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja063141v[6] Daisuke Hirose et al., (2013). Recyclable Mitsunobu reagents: catalytic Mitsunobu reactions with an iron catalyst and atmospheric oxygen. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201300153[7] Joseph A. Buonomo et al., (2015). Mitsunobu reactions catalytic in phosphine and a fully catalytic system. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201506263
