系统性红斑狼疮治疗靶点及靶向治疗进展

     B细胞过度活化导致免疫失衡是SLE发病的直接原因。

    其致病机制：自身反应性B细胞在SLE发病早期即从免疫耐受检查点逃逸，并在T细胞的帮助下成熟，分泌的自身抗体靶向自身抗原形成免疫复合物，进一步可募集DCs、吞噬细胞和pDCs，产生大量细胞因子和趋化因子，介导器官/系统的炎症反应，同时这些炎性介质反馈刺激自身反应性T、B细胞的激活，形成恶性循环。

目前临床针对B细胞特异性治疗的靶点主要包括B细胞表面抗原、B 细胞相关细胞因子和其辅助分子等。

① 靶向CD20：

      CD20是一种跨膜磷蛋白，主要表达于B淋巴细胞表面，从早期前B细胞到成熟B细胞，但在浆细胞阶段不表达。

    利妥昔单抗（Rituximab）是针对CD20靶点的典型药物，它可以特异性地结合CD20，通过补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）和诱导细胞凋亡等多种机制来清除B细胞。在系统性红斑狼疮治疗中，利妥昔单抗可以减少自身抗体的产生，对病情起到缓解作用。

    奥瑞珠单抗（ocrelizumab，OCZ）是新一代Fc段修饰的人源化抗CD20单克隆抗体，与RTX 相比，在SLE 患者中具有更高的ADCC活性和更低的CDC效应，而且不产生HACA。

   奥比妥珠单抗（obinutuzumab，OBZ）是最新一代具有糖修饰Fc的完全人源化的Ⅱ型抗 CD20 单克隆抗体，其与Ⅰ型抗 CD20 抗体相比，免疫原性更低，对效应细胞上的 FcγR Ⅲ具有更高的亲和力，故其具有更强的 ADCC 和更好的直接 B 细胞杀伤能力。

    奥法木单抗（ofatumumab）是完全人源化 Ⅰ型IgG1 抗CD20 单克隆抗体，已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、自身免疫性溶血性贫血和免疫介导的血小板减少症。部分病例报道说明其在不耐受 RTX的 SLE 患者中可取得较好的疗效。

② CD19靶向治疗

     CD19广泛存在于前 B 细胞到浆细胞的整个发育过程，通过靶向 CD19可以抑制B细胞的活化和增殖，清除分泌自身抗体的浆细胞。

抗CD19嵌合抗原受体T细胞 (抗 CD19CAR-T) 疗法是通过基因转染技术使T淋巴细胞表达抗 CD19 的嵌合型抗原受体 ( chimeric antigen receptor，CAR)，来识别并攻击 CD19+B 细胞。

UC101：是由优赛诺研发的一款靶向 CD19 的脐带血抗原嵌合受体转导的 T 细胞疗法，是全球首个脐血来源异体通用型 CAR-T 细胞治疗药物。

纳基奥仑赛注射液（CNCT19）：合源生物的靶向 CD19 嵌合抗原受体自体 T 细胞注射液。2024 年 10 月获国家药监局药品审评中心（CDE）默示许可，针对适应症为难治性系统性红斑狼疮相关的免疫性血小板减少症（SLE-ITP）。此前，该产品治疗 SLE-ITP 的研究论文发表在《新英格兰医学杂志》，展现了其良好并持久的疗效和安全性。

BMS-986353：BMS 的靶向 CD19 的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法。

此外还有CAR-NK 细胞针对CD19的疗法；还有靶向 BCMA/CD19 的复合嵌合抗原受体 - T（BCMA-CD19 cCAR-T）细胞免疫疗法。

③ 靶向CD22治疗         

      CD22膜受体是一种B细胞限制性黏附分子，其可与B细胞抗原受体形成复合物，并作为抑制性辅助受体发挥作用。

依帕珠单抗（epratuzumab）是一种抗人CD22 IgG1抗体，可使B 细胞亚群的激活和分化受到抑制，但B 细胞数量不会显著减少。

舒西利单抗注射液，目前在类风湿关节炎的治疗上取得了较好的效果，对系统性红斑狼疮具有潜在的治疗效果。

④ 靶向B淋巴细胞刺激因子( BLyS)及增殖诱导配体APRIL相关生物制剂     

      BAFF也被称为B淋巴细胞刺激因子 ( BLyS)，属于肿瘤坏死因子家族，可以调节外周血B 细胞稳态。它与B细胞上的BAFF 受体、跨膜激活剂和亲环素配体相互作用物 (TACI)、B 细胞成熟抗原( BCMA) 结合，在促进B细胞存活、分化和自身免疫中发挥关键作用。特别是在SLE中，研究发现血清 BAFF 水平与SLE 疾病活动呈正相关。

贝利尤单抗（belimumab）50多年来被 FDA批准用于治疗SLE 的第一个生物制剂。belimumab是针对 BAFF 的重组人 IgG1-λ 单克隆抗体，其治疗SLE主要是通过影响 BAFF 与受体结合，使B细胞成熟和存活受到抑制，减少浆细胞的数目，最终减少自身抗体的产生。

阿他西普（atacicept）是完全人源重组融合蛋白，可结合并中和 BAFF和APRIL。它的独特四价 "蛋白体"结构，对 BAFF 亲和力更高。 

泰它西普（telitacicept）是一种新型重组融合蛋白，可中和BAFF和APRIL的活性，从而抑制浆细胞和成熟B细胞的发育和存活。2020年4月，FDA 授予telitacicept 用于治疗SLE。2021年3月，中国国家药品监督管理局批准 telitacicept 用于活动性自身抗体阳性 SLE 成人患者的治疗。      

比利莫德（blisibimod）是一种抑制 BlyS 的新型IgG1单克隆抗体，具有肽和抗体的特征，其对BAFF的亲和力更高。

⑤靶向CD38：

CD38 高表达于产生自身抗体的浆母细胞和浆细胞表面，而浆细胞及其抗体分泌功能在 SLE 发病中发挥重要作用。

目前在研药物主要有 SG301SC 注射液、CM313 注射液。

达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗目前已在多发性骨髓瘤中批准应用，但在SLE仍处在研究中。

⑥  靶向BCMA：

     BCMA 主要表达于成熟 B 细胞、浆细胞及部分恶性 B 细胞表面。靶向 BCMA 的药物，如 CAR-T 细胞疗法，可通过特异性识别并结合 BCMA 抗原，直接清除表达 BCMA 的 B 细胞和浆细胞，尤其是那些产生自身抗体的长寿浆细胞。

    目前有iCell Gene Therapeutics 的 BCMA-CD19 cCAR-T 疗法，石药集团的 SYS6020：是一款针对 B 细胞成熟抗原的 mRNA-LNP 基础 CAR-T 细胞治疗产品，驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液（第二代 CAR 技术）。

⑦ 靶向BTK

      B细胞抗原识别受体（BCR）是B细胞特异性标志之一，是由膜免疫球蛋白和Igα（CD79a）/Igβ（CD79b）组成的复合体。BCR信号通路参与B细胞的正常生长、发育、分化等过程，BTK是BCR信号通路中的关键激酶，BTK异常活化会导致B细胞受体信号通路过度活跃，与B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。

   奥布替尼：由诺诚健华研发，是全球首个在 SLE II 期临床试验中显示出疗效的 BTK 抑制剂。

   里扎布鲁替尼：在临床前研究和 2 期 believe 研究中均显示出快速改善天疱疮患者病情的疗效

   替拉布鲁替尼：在日本的 2 期临床试验中对难治性天疱疮患者表现出显著疗效，且安全性较好

二、T细胞相关靶点

     CD4+T细胞通过提供共刺激信号和细胞因子调节免疫反应，是SLE自身抗体反应的关键驱动因子，CD8+T细胞的溶细胞活性可致SLE患者功能损害。

目前已确定了5种主要的辅助T细胞亚群：Th1、Th2、Th17、Treg（调节性）和Tfh（滤泡辅助）细胞。

致病辅助T细胞的失衡如Tfh细胞不受控制的扩增、CD4+和CD8+T细胞的减少和功能缺失等都与SLE发病有关。

Tfh细胞对生发中心内自身反应性B细胞克隆至关重要，其主要机制为分泌IL-21以及淋巴细胞活化分子相关蛋白、CD40L-CD40、诱导型T细胞共刺激分子ICOS-ICOSL和OX40L-OX40共刺激信号促进B细胞分化。

三、天然免疫相关靶点

参与SLE致病的先天性免疫细胞主要为DCs、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和中性粒细胞。

DCs具有强大的抗原递呈和启动T细胞介导免疫反应的功能，主要分为髓系DC1、DC2以及浆细胞样树突状细胞(pDCs)。pDCs作为Ⅰ型IFN的重要来源，通过其表面模式识别受体TLR7/9识别免疫复合物，产生大量Ⅰ型IFN，尤其是IFN-α，与IFN受体结合后，激活JAK-STAT信号通路，最终正反馈刺激pDCs和T细胞的激活。在SLE发病中发挥重要作用。

目前靶向pDC的治疗策略：

① IFN途径抑制剂：阿尼鲁单抗（Anifrolumab）是针对Ⅰ型IFN受体的单抗，已获批用于中重度SLE患者的治疗。其Ⅲ期临床试验TULIP-1/TULIP-2显示，阿尼鲁单抗组在给药第52周的应答比例比安慰剂组高16.6%。

② TLR抑制剂：TLR7/TLR8抑制剂恩帕托兰可抑制Ⅰ型IFN调节因子和NF-κB信号通路，已在狼疮动物模型中显示出疗效，目前正在进行Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。靶向TLR7&TLR8双靶点的药物有5款；药物类型涵盖重组蛋白（1款）、小分子化药（7款）和单克隆抗体（1款）。目前临床研究进展最快的是Delta Crystallon BV的Recombinant alpha Crystallin B、默克的Enpatoran和Bristol Myers Squibb的Afimetoran，均处于临床2期。

③ BDCA2靶向治疗：BDCA2是pDC表面的特异性抗原，其人源化单抗Litifilimab可抑制Ⅰ型IFN的产生。其Ⅱ期临床试验观察到，随访24周时Litifilimab减少了SLE患者肿痛的关节数目。

BIIB059是渤健开发的一款靶向BDCA2的全人源化IgG1单克隆抗体，是目前进展最快的一款BDCA2靶向药，其治疗CLE和SLE的临床试验均已进入3期阶段，分别为 TOPAZ-1 和 TOPAZ-2 研究，以评估该产品在接受非生物制剂标准疗法的成人活动性 SLE 患者中的疗效和安全性。

DB-2304是映恩生物研发的一款BDCA2靶向ADC。能够靶点依赖的递送小分子免疫抑制剂。具有更强的抑制pDC以及外周血细胞IFN-I分泌的能力。除抑制IFN-I分泌外，DB-2304还更能高效广谱地抑制其它炎症因子的分泌，并负调控SLE疾病严重性相关的干扰素效应基因组。

三生国健也设计了重组抗BDCA2人源化单克隆抗体注射液，该项目靶向 BDCA2 产品是一款能够实现双功能的单抗，通过进行 Fc 端改造，增强 FCg 受体在多种细胞中的调控，实现同时抑制 IFN-α 和自抗体的双效果，协同增强药效。目前也在申请中。

四、细胞因子靶点

白细胞介素 6（IL 6）：托珠单抗已在类风湿关节炎等疾病中有广泛应用，其在SLE治疗中的研究也在开展，在临床试验中显示出对SLE患者的潜在疗效。

IL-2：低剂量IL-2治疗通过调节T细胞亚群（如Treg细胞）的平衡，显示出对SLE患者的疗效。

Stockfelt M, Teng YKO, Vital EM. Opportunities and limitations of B cell depletion approaches in SLE. Nat Rev Rheumatol. 2025 Jan 15.