系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重的慢性自身免疫性疾病，既往研究表明，与其他族裔（尤其是白种人）相比，亚洲SLE患者的肾脏受累率更高。贝利尤单抗已在中国获批用于治疗成人和儿童活动性自身抗体阳性SLE，其治疗SLE的疗效和安全性也已在全球3期试验中得到证实。然而，贝利尤单抗在中国患者（尤其是儿童患者）中的真实世界安全性数据十分匮乏。本研究基于中国成人和儿童SLE患者的4期多中心观察性研究，详细分析贝利尤单抗的安全性与耐受性，旨在为中国临床实践提供关键证据。
2024-10-22
表1：研究期间不良事件概览
一项4期、多中心、前瞻性、观察性研究，纳入417名使用贝利尤单抗治疗的成人和儿童SLE患者，随访 24 周，在入组时及入组后约 4、12、24 周收集数据，包括不良事件、严重不良事件、药物不良反应和特殊关注的不良事件等。
贝利尤单抗研究期间暴露的平均（SD）时间为151.5（47.6）天，贝利尤单抗整体暴露（即研究前和研究期间）的平均（SD）持续时间为260.5（171.9）天。
所有入组患者在研究前均曾合并用药，在有数据的416例患者中，最常用的药物是全身性糖皮质激素（n=387，92.8%）、抗疟药（n=265，63.5%）和免疫抑制剂（n=386，92.6%），74.6%的患者（n=311）服用维生素，最常见的三种合并用药是硫酸羟氯喹（n=265，63.5%）、碳酸钙-维生素D3（n=214，51.3%）和霉酚酸酯（n=181，43.4%）。
安全性分析中158名患者（37.9%）发生336次AEs，初治患者中47名（43.1%）发生AEs，经治患者中111名（36.0%）发生AEs。总体有9名患者（2.2%）因≥1次AEs停用/暂停贝利尤单抗治疗。多数AEs为轻度（n=125/158，79.1%），无导致剂量减少的AEs，无致死性严重不良事件（SAEs）和COVID-19相关AEs。
最常见的AE是上呼吸道感染（n=19，4.6%），其次是低钾血症（n=18，4.3%，均为轻度）和贫血（n=11，2.6%），初治队列中最常见的AE是低钾血症（n=8，7.3%），经治队列中最常见的AE是上呼吸道感染（n=12，3.9%）。
22名患者（5.3%）共发生35次SAEs，其中肺炎（n=2，0.5%）和皮疹（n=2，0.5%）在不止一名患者中出现。初治队列中9名患者（8.3%）、经治队列中13名患者（4.2%）发生≥1次SAE。
4名患者（1.0%）发生5次与贝利尤单抗相关的SAEs（肺炎、呼吸道感染、牙龈炎、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少），无致死性SAEs。
25名患者（6.0%，初治患者6名，经治患者19名）发生37次ADRs。
最常见的ADRs是尿路感染（n=5，1.2%）、白细胞计数减少（n=3，0.7%）、上呼吸道感染（n=2，0.5%）和阴道感染（n=2，0.5%）。
14名患者（3.4%）发生16次AESIs。
5名患者（1.2%）发生特别关注的感染（初治患者1名，经治患者4名），均为带状疱疹，研究结束时2名患者已康复无后遗症，2名患者正在康复，1名患者未康复；3名患者（0.7%）发生特定精神疾病（初治患者1名，经治患者2名），包括抑郁（n=2）和消极想法（n=1），所有病例剂量稳定，2名患者已康复无后遗症，1名患者正在康复；7名患者（1.7%）发生输液相关全身和过敏反应（初治患者3名[2.8%]，经治患者4名[1.3%]），包括红斑、瘙痒、冷热不耐受、头痛、超敏反应和药物超敏反应，超敏反应病例中贝利尤单抗暂停使用且患者在研究结束时正在康复，药物超敏反应患者永久停用贝利尤单抗且已康复无后遗症，其余5例剂量稳定且患者已康复无后遗症。
研究期间无恶性肿瘤（包括非黑色素瘤皮肤癌）、进行性多灶性白质脑病或死亡报告。
14名儿童患者中6名（1.4%）发生14次AEs，2名（0.5%）发生3次SAEs（脑血栓、水肿和皮疹，研究结束时均为“正在康复”），1名（0.2%）发生1次AESI，无ADRs。
5名老年患者中4名（1.0%）发生24次AEs，1名（0.2%）发生1次ADR，2名（0.5%）发生5次SAEs，1名（0.2%）发生2次AESIs。
136名患者停药（初治患者34名[31.2%]，经治患者102名[33.1%]）。
因AE或SAE停药的贝利尤单抗初治患者占11.8%（n=4），经治患者占2.9%（n=3），“其他”原因停药的初治患者占73.5%（n=25），经治患者占95.1%（n=97）；“其他”原因包括COVID-19流行（至少7名患者因COVID-19管理/担忧停药，但均未检测出COVID-19感染）、考虑怀孕、个人原因、不愿继续、经济原因、疗效不佳和健康状况改善等，14.7%（n=5）的初治患者和2.0%（n=2）的经治患者未记录停药原因。
本研究为贝利尤单抗在中国SLE患者中的应用提供了新的真实世界安全性和耐受性数据。研究发现，不良事件多为轻中度，严重不良事件和药物不良反应发生率较低，且未发现新的安全问题。最常见的不良事件类型是感染和侵染，特殊关注不良事件如过敏反应、精神疾病等发生率低，患者多恢复良好，但仍需警惕感染风险。该研究首次报道了中国儿童和老年患者的安全数据，虽样本量有限，但未出现新的安全信号。总体结果支持贝利尤单抗在中国 SLE 患者中的应用。该研究为临床决策提供了重要参考依据，同时也为后续长期安全性研究指明了方向。
参考文献：
Zhang Z, Ye Z, He S, et al. Belimumab safety in adult and paediatric Chinese patients with systemic lupus erythematosus: A Phase 4, multicentre, observational study. Lupus. 2024;33(14):1562-1572. doi:10.1177/09612033241299175
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