Leukemia丨盛岳/彭宏凌团队揭示MSI2介导WNT/β-Catenin信号通路调控造血干细胞功能

学术 2024-12-08 14:30 四川

造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）功能障碍是骨髓异常增生综合征（Myelodysplastic syndrome, MDS）和急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia）的重要发病机制之一。在MDS/AML中，经常发生5号染色体的缺失（del(5q)）。APC是del(5q)患者中最常缺失的基因，占del(5q)患者的95%。APC作为WNT/β-Catenin信号通路的抑制因子，促进β-Catenin的降解。Apc缺失再现了del(5q) MDS患者的特征，包括干细胞功能受损，多谱系分化受阻等；而抑制WNT信号通路逆转了Apc缺乏引起的MDS表型。WNT/β-Catenin通路激活在髓系血液肿瘤中发挥着核心推动作用，而下游的分子机制却不清楚。

近期，中南大学湘雅二医院血液内科盛岳、彭宏凌教授团队在Leukemia杂志发表了题为MSI2 mediates WNT/β-Catenin pathway function in hematopoietic stem cells 的研究论文，揭示了MSI2介导WNT/β-Catenin信号通路在造血干细胞中的功能，并为del (5q) MDS患者提供了潜在的治疗靶点。

该研究发现MSI2在del(5q) MDS患者中表达下调。RNA结合蛋白MUSASHI2（Musashi RNA binding protein 2, MSI2）调节RNA的选择性剪接、稳定性、翻译和聚腺苷酸化。此外，Michael G Kharas等人发现MSI2在HSC中高表达，MSI2缺失导致HSC功能丧失。体内实验证实Apc缺失抑制Msi2的表达，而Msi2的恢复部分挽救了Apc缺陷引起的造血干/祖细胞（HSPCs）数目下降。转录组测序分析和RNA免疫沉淀揭示在del(5q)的细胞中，S100A4是MSI2的一个重要下游靶标。S100A4抑制剂Niclosamide或过表达MSI2抑制del (5q) 细胞的增殖，阻断细胞周期，抑制集落形成能力，诱导细胞凋亡，延长del (5q) MDS患病小鼠的生存时间。此外，我们发现Niclosamide和Venetoclax对抑制del(5q)细胞的增殖有显著的协同效应，这种联合疗法为克服del(5q) MDS患者对Venetoclax的耐药性提供了一种潜在的治疗策略。

有趣的是，本文发现MSI2可以部分挽救WNT激活引起的干细胞功能缺陷，但是无法恢复红细胞的分化受阻；而团队早先的一项研究指出，c-Myc缺失可以挽救红细胞的分化受阻，但却无法挽救干细胞功能缺陷（Blood 2021a）。说明WNT通路下游调控的复杂性与精确性。值得一提的是，团队2016年发表在Leukemia上的一项工作，阐明了Egr1是WNT通路调控髓系分化的关键因子。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-024-02447-9

中南大学湘雅二医院盛岳教授、彭宏凌教授为论文通讯作者，中南大学湘雅二医院血液内科助理研究员张慧芳为该论文的第一作者兼共同通讯作者。盛岳教授长期致力于造血发育调控和髓系血液恶性肿瘤的研究，在Blood、Cell Stem Cell、Journal of Clinical Investigation、Cancer Cell、Leukemia等期刊发表系列高水平研究论文。课题组常年招收博士后，博士及硕士研究生，热诚欢迎有志之士加盟！

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