Nat Commun | 刘争团队发现鼻息肉中CD8+T细胞调控中性粒细胞炎症的新机制

学术 2024-12-13 14:30 四川

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis with nasal polyp, CRSwNP）是一种多因素异质性疾病，其特征是鼻黏膜慢性炎症以及鼻息肉（NP）的形成。CRSwNP的组织病理学特征和浸润的炎性细胞类型具有人种和地区的差异，西方白种人主要表现为Th2介导的嗜酸粒细胞性炎症；而东亚地区的CRSwNP中约有50%的患者表现为非嗜酸粒细胞性炎症。近十年来，针对CRSwNP的发病机制，一些靶向2型炎症的生物制剂逐渐被应用到临床当中，但有40%-60%的患者经过手术或糖皮质激素及抗2型炎症生物制剂治疗后仍然不能获得理想的疗效。因此，进一步阐明CRSwNP除2型炎症之外的发病机制并寻找有效的治疗靶点，对于CRSwNP患者预后的改善具有重要意义。

近日，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的刘争教授团队在Nature Communications杂志发表了题为Granzyme K+CD8+ T cells interact with fibroblasts to promote neutrophilic inflammation in nasal polyps 的研究论文，报道了鼻息肉组织中GZMK+CD8+T细胞调控中性粒细胞炎症的新机制。

研究人员利用单细胞转录组测序技术，发现相比于对照组织，GZMK+CD8+T细胞在鼻息肉显著富集。有别于传统的细胞毒性CD8+T细胞（GZMB+CD8+T细胞），GZMK+CD8+T细胞表现出特殊的促炎性、低细胞毒性特征。配体-受体分析表明，高表达趋化因子受体CXCR4的GZMK+CD8+T细胞可能与分泌趋化因子CXCL12的成纤维细胞存在相互作用。

图1. 单细胞转录组测序和空间转录组测序研究设计示意图

随后，研究人员通过空间转录组测序技术和多重免疫荧光染色技术证明鼻息肉中GZMK+CD8+T细胞与成纤维细胞在空间上存在临近关系。鉴于GZMK+CD8+T细胞的促炎性和低细胞毒性特征及其与成纤维细胞的空间关系，研究人员聚焦于颗粒酶K（GZMK）对鼻息肉成纤维细胞的影响。Bulk-RNA测序表明，GZMK诱导成纤维细胞产生CXCL1、CXCL2、CXCL8和IL-6等促中性粒细胞炎症的细胞因子，而其他颗粒酶没有类似的效应。为了进一步验证GZMK+CD8+T细胞与鼻息肉成纤维细胞的相互作用，研究人员进行了细胞共培养和细胞趋化实验。实验结果证明GZMK+CD8+ T通过分泌颗粒酶K（GZMK）作用于成纤维细胞，诱导成纤维细胞活化并产生促中性粒细胞炎症的细胞因子，而成纤维细胞通过产生CXCL12进一步趋化GZMK+CD8+ T细胞到局部组织，加重局部中性粒细胞炎症反应。

GZMK+CD8+T细胞的促炎机制是炎症中普遍存在的，还是CRSwNP中特有的？研究人员收集了包括嗜酸性食管炎、特应性皮炎和皮肤红斑狼疮在内的一系列慢性炎症、自身免疫性疾病及感染性疾病的单细胞转录组测序数据进行整合分析，发现GZMK+CD8+T细胞与成纤维细胞相互作用可能是一种普遍存在的致病机制，这为全面了解慢性炎症性疾病提供了新的证据。

图 2. GZMK+CD8+T细胞在多种慢性炎症、自身免疫性疾病及感染性疾病中广泛存在

这项最新的研究成果证明在鼻息肉中，GZMK+CD8+T细胞与成纤维细胞相互作用，激活并诱导成纤维细胞分泌促中性粒细胞炎症的细胞因子，阐释了CRSwNP和其他慢性炎症性疾病的发病新机制。对GZMK+CD8+T细胞促炎机制的深入了解为难治性CRSwNP提供了新的治疗靶点。

华中科技大学同济医学院附属同济医院郭翠莲博士、王宠舒博士和王志超博士为论文共同第一作者，刘争教授和昆士兰大学余迪教授为共同通讯作者。

原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-54685-1

制版人：十一

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