Cancer Discovery丨BBO-8520，一款同类首创GTP/GDP结合KRAS^G12C的直接共价双重抑制剂

学术 2024-12-14 14:31 四川

撰文丨菠萝西瓜

RAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因。RAS基因编码小GTPase蛋白，这些蛋白在活性GTP结合（ON）和非活性GDP结合（OFF）状态之间循环。在（ON）状态下，RAS激活多个下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）通路，促进增殖、迁移和存活。KRAS^G12C是一种致癌突变，导致对GTPase活化蛋白（GAP）介导的水解不敏感，从而显著增加KRAS^G12C在（ON）状态下的比例并促进肿瘤细胞生长。大约14%的非小细胞肺癌（NSCLC）、3%的结直肠癌（CRC）和1%的胰腺癌存在KRAS^G12C突变。sotorasib和adagrasib是等位基因特异性KRAS^G12C（OFF）共价抑制剂，已获批用于治疗KRAS^G12C局部晚期或转移性NSCLC患者。虽然这些抑制剂改善了携带KRAS^G12C突变的肿瘤患者的治疗模式，但它们在反应深度和持续时间方面受到限制，与NSCLC中的其他驱动靶向疗法（如奥希替尼和阿来替尼）相比，效果并不理想。仅（OFF）抑制剂的这种次优疗效可能是由于癌细胞通过增加对药物不敏感的KRAS^G12C（ON）的数量而适应所致，这表明使用抑制KRAS^G12C（ON）的化合物可能会改善患者的反应。

近日，来自美国生物公司BridgeBio Oncology Therapeutics的Pedro Beltran博士和加州大学旧金山分校的Frank McCormick教授联合在Cancer Discovery杂志上发表文章Discovery of BBO-8520, a first-in-class direct and covalent dual inhibitor of GTP-bound (ON) and GDP-bound (OFF) KRASG12C。本研究介绍了一种强效、选择性、口服生物可利用、直接共价的KRAS^G12C抑制剂BBO-8520，其对KRAS^G12C的（OFF）和（ON）状态具有双重活性。BBO-8520预计比sotorasib和adagrasib更有效，因为它对（ON）和（OFF）状态均具有最佳靶标覆盖率、增加了靶标参与度，并且有可能克服sotorasib和adagrasib的耐药机制，包括KRAS^G12C扩增和受体酪氨酸激酶（RTK）的激活。

目前，已获批准的KRAS^G12C抑制剂通过隔离无活性的GDP结合（OFF）形式而不是直接结合和抑制具有活性的GTP结合（ON）形式来防止致癌激活。这种方法不提供活性蛋白的直接靶标覆盖。可以预料的是，对KRAS^G12C（OFF）抑制剂的适应性抗性与KRAS^G12C（ON）表达和活性的增加有关。为了提供最佳的KRAS^G12C靶标覆盖，研究团队开发了一款同类首创一流的靶向KRAS^G12C（ON）和（OFF）形式的直接双重抑制剂BBO-8520。通过结构分析发现，该抑制剂BBO-8520结合在Switch-II/Helix3口袋中，共价修饰靶标半胱氨酸并禁用效应因子与KRAS^G12C（ON）的结合。随后在体外实验中发现，BBO-8520在生长因子激活状态下表现出强大的信号抑制作用，而目前的针对（OFF）抑制剂几乎没有可测量的活性。同时，在体内实验中，BBO-8520表现出快速的靶向作用和有效的信号抑制，促使多种小鼠模型中的肿瘤持久消退，其中包括对KRAS^G12C（OFF）抑制剂有耐药性的模型。基于上述的积极结果，目前BBO-8520正在针对KRAS^G12C非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行1期临床试验。

综上所述，本项研究开发的BBO-8520是同类首创的直接小分子共价双重抑制剂，可与KRAS^G12C的活性（ON）和非活性（OFF）构象结合。BBO-8520代表了一种新颖的作用机制，可实现最佳靶标覆盖，并延缓临床上仅使用（OFF）抑制剂引发的适应性耐药性的出现。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0840

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArtMED原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArtMED所拥有。BioArtMED保留所有法定权利，违者必究。

BioArtMED

BioArt姊妹号。关注医学最前沿，提高科学新认知，聚焦人类大健康。

最新文章

Immunity综述丨肥大细胞可作为联系神经-免疫的“信号转换器”

Nat Commun + Cell Discovery | 李湘盈课题组揭示纯红细胞再生障碍病理机制并应用于新型细胞治疗开发

Cell Rep | 木良善/刘真/黄学锋合作揭示人类低质量胚胎的“逆袭”之旅

Cell Reports丨杨永广/刘文涛团队揭示定居巨噬细胞抑制抗肿瘤免疫的新机制

PNAS丨傅雄飞团队通过定量合成生物学研究揭示生物“迁徙淘汰”病毒新机制

Advanced Materials丨“压电增强热电”离子凝胶及多模态自供电医疗传感器应用

TCR-T与T细胞免疫方向，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）赵祥课题组招聘博士后

湖南大学生物学院罗宵/信科院曾湘祥教授联合招聘“AI+Genomics方向”博士后

Cancer Cell 评论| 液体活检技术进展

Blood丨朱平/杨文钰/ Bertie Gottgens合作揭示儿童急性髓系白血病单细胞水平克隆演化及表观调控机制

JEM丨高大兴课题组发现宿主抗病毒新机制

JCI丨探秘血压昼夜节律调控的新机制——PRDM16

JCB丨郑莉灵/周以侹阐明核内无膜细胞器与核蛋白凝聚的调控模式

STTT丨曹丹、赵成建、田伯乐团队发表原创性临床研究论文，精准预测进展期胰腺癌免疫治疗的获益人群

复旦大学脑科学转化研究院31个独立课题组欢迎有志青年的加盟

首都医科大学附属北京朝阳医院杨旗教授课题组博后招聘

Nature Medicine丨年度回顾：将影响2025年医学的11项重磅临床试验

Science | 阿尔茨海默病患病风险男女有别的机制

Nat Commun | 刘剑峰/张岩合作揭示代谢型谷氨酸受体复合体定向不对称激活机制

Sci Adv丨周程沛/钱济先/郭征/高全有开发了一种仿生水凝胶，以改善成骨微环境，促进成骨和成血管耦合

J Exp Med | Ling Guang Sheng/薛瑞栋合作揭示中性粒细胞降低肝癌免疫敏感性机制

JAMA Network Open丨张哲团队揭示扁桃体或腺样体切除术与青少年心理疾病风险的关联

南京大学现代生物研究院肠道粘膜免疫及相关疾病发病机制实验室熊理凤课题组招聘

四川省医学科学院·四川省人民医院面向全球诚聘部分临床学科科主任、科副主任

NEJM丨产前cfDNA测序和孕产妇癌症的偶然发现

Nature｜干细胞样CD4+T细胞的分化控制抗肿瘤免疫

Diabetes丨FAM210A可缓解肥胖引发的脂肪肝、脂肪炎症、系统性糖耐受及胰岛素抵抗等代谢紊乱

CMI丨陆前进团队发现系统性红斑狼疮全新发病机制

Oncogene丨钟理等揭示靶向RBM39可抑制骨肉瘤生长并增强顺铂治疗敏感性

乐敏课题组解析禽特异沙门菌适应性遗传演化规律

浙江大学生命科学研究院周琦课题组招聘博士后、科研助理

复旦大学附属中山医院内分泌代谢病研究所李小英课题组博士后招聘公告

Cancer Discovery丨BBO-8520，一款同类首创GTP/GDP结合KRAS^G12C的直接共价双重抑制剂

Cell｜微生物负荷会干扰肠道菌群和疾病关联研究

Sci Adv | 揭秘胶质瘤“攻防战”：陈亮/刘宝辉/顾颖揭示肿瘤区域异质性与双靶点精准治疗策略

Adv Sci丨王玉刚/郭雨松课题组合作报道哺乳动物细胞内蛋白质共翻译修饰的现象及机制

Adv Sci丨黄建安/刘泽毅/卫林团队揭示碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的致病新机制

乐敏课题组揭示人兽共患沙门菌的多维动态规律和关键控制点

中国医学科学院阜外医院宋江平教授课题组和中国农业大学生物学院吴森教授课题组的联合招聘

2025良渚实验室全球招募诚邀海内外优秀人才加盟

NEJM丨侯金林携同国内外研究团队发布乙肝治愈新策略研究成果

Cell丨降低酯化APOE与LDLR的结合可以缓解阿尔兹海默症

Nat Commun | 刘争团队发现鼻息肉中CD8+T细胞调控中性粒细胞炎症的新机制

Blood Adv/Leukemia | 王建祥/王迎/邱少伟/顾闰夏团队在CAR-T治疗领域取得系列新进展

Cancer Res丨郑桐森/邰升/肖云联合揭示胆道癌不同解剖亚型中特异性的T细胞特征

Oncogene丨焦保卫团队发现EGFR的分子胶降解剂

首都医科大学宣武医院葛献鹏团队诚聘博士后

浙江大学医学院附属第二医院大肠外科招聘

Science | 脑畸形可能是“伴侣病”：TRiC伴侣蛋白功能受损可致脑畸形和癫痫

Cell Stem Cell丨利用类器官和多组学技术构建人类神经系统形态发生素图谱

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉