Cell Reports丨杨永广/刘文涛团队揭示定居巨噬细胞抑制抗肿瘤免疫的新机制

学术 2024-12-18 14:30 四川

近日，吉大一院器官再造与移植教育部重点实验室、人类疾病动物模型国家地方联合工程实验室杨永广/刘文涛教授团队在Cell Reports杂志上在线发表题IL17A/CEBPβ/OPN/LYVE-1 axis inhibits antitumor immunity by promoting tumor-associated tissue resident macrophages的研究论文。该研究揭示IL17A/CEBPβ/OPN/LYVE-1轴代表了一种高度免疫抑制的级联信号传递途径，以及OPN如何分类调控单核来源巨噬细胞和定居巨噬细胞参与抗肿瘤免疫应答的新机制，有望为癌症免疫疗法提供一个前景广阔的治疗靶点。

IL17A是一种由Th17细胞产生的标志性促炎细胞因子，在宿主防御微生物病原体以及组织炎症中发挥着关键作用【1, 2】。因此，IL17A已成为治疗各种自身免疫和炎性疾病的药物靶点。但是，IL17A作为肿瘤微环境中普遍存在的一种细胞因子，它在肿瘤进展中到底发挥促肿瘤还是抗肿瘤作用却一直存在争议【3, 4】。随着研究的深入，越来越多的证据提示IL17A可能与多种恶性肿瘤生长和转移密切相关。肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）在三阴性乳腺癌患者肿瘤组织中高度富集，并且与患者不良预后密切相关。尽管TAMs与IL17A 之间缺乏直接联系；但也有研究报道TAMs富集程度与三阴性乳腺癌患者IL17A水平呈正相关。不过，这些观点尚未得到明确证实，而且对于肿瘤细胞如何响应IL17A刺激以及肿瘤细胞反过来如何塑造肿瘤微环境，进而使IL17A转变为介导促或抗肿瘤效应的因素，都所知甚少。

TAMs可以通过多种机制促进肿瘤进展，如抑制CD8⁺T 细胞抗肿瘤免疫反应、诱导纤维化和促进血管新生等。大多数肿瘤组织中TAMs都是由定居巨噬细胞（Tissue-resident macrophage, TRM-TAMs）和单核细胞来源的巨噬细胞（Monocyte-derived macrophage, MDM-TAMs）组成【5, 6】。不同发育来源的TAMs在肿瘤进展中发挥不同的功能, 共同影响肿瘤进展和预后。据报道，MDM-TAMs可以促进肿瘤转移，加速胰腺癌的炎癌转化过程，增强免疫反应；而TRM-TAMs能够促进肿瘤生长和纤维化形成, 抑制CD8⁺T cell增殖及抗肿瘤功能。TAMs在来源和功能上的高度异质性，对设计针对性的免疫治疗方案造成了严重挑战。目前，可用的靶向TAMs策略在临床实践中并没有取得令人满意的效果。这主要可能是因为我们对如何靶向调控不同来源巨噬细胞的募集，增殖及其功能的分子机制知之甚少。因此，我们认为准确解析肿瘤微环境中TAMs的组成及其调控规则对于设计有效的靶向治疗方式至关重要。

本研究发现了肿瘤细胞IL17A-IL17RA/RC信号通路下游效应分子CEBPβ是调控OPN表达的转录因子。我们证明了TRM-TAMs表面特异性标志物LYVE-1是OPN新的受体。OPN与LYVE-1结合，能够激活JNK/c-jun信号通路促进具有高度免疫抑制作用的TRM-TAMs大量增殖。我们在人类三阴性乳腺癌患者和小鼠三阴性乳腺癌模型中都发现，高水平的IL17A和OPN与患者预后不良密切相关。我们提出了肿瘤细胞产生并分泌OPN是IL17A发挥促肿瘤效应的主要原因，而OPN的促瘤效应又在很大程度上依赖于LYVE-1⁺TRM-TAMs亚群。此外，我们还发现了OPN能通过与α4β1整合素受体结合，促进可能有利于抗肿瘤免疫应答的LYVE-1^-MDMs-TAMs向肿瘤组织迁移。本研究表明了中和IL17A，抑制OPN或阻断TRM-TAMs表面的LYVE-1均可以抑制肿瘤生长，增加CD8⁺T细胞数量并阻碍其功能耗竭以及提高PD-L1单抗的疗效。这些发现从机制上阐明了IL17A是如何介导促肿瘤作用以及为OPN是如何调控不同来源TAMs提供了证据，对癌症免疫疗法具有重要意义。

本研究也回答了关于巨噬细胞研究相关的两个科学问题【7, 8】。

1. 组织内不同来源的巨噬细胞亚群，怎么整合相同信号做出反应的？

我们发现单核来源巨噬细胞和定居巨噬细胞可以响应同一种信号分子OPN的刺激，并产生迁移和增殖两种不同的生物学反应。

2. 哪些机制指导或控制不同来源巨噬细胞的局部增殖和寿命？

我们证明OPN与LYVE-1受体结合，激活定居巨噬细胞JNK/c-jun信号通路维持其局部增殖能力。LYVE-1基因表达缺失导致正常乳腺组织中定居巨噬细胞发育受损。

此外，IL17A发挥促肿瘤和抗肿瘤双重作用的原因尚不清楚，这给选择适合抗IL17A抗体治疗的肿瘤患者带来了严峻挑战【4】。但目前，造成这种矛盾作用的原因尚不明确。由于本课题在研究过程中发现了影响IL17A发挥功能的因素OPN。因此，我们对两者的关系进行了深入探讨。我们发现了IL17A只能在肿瘤细胞可以产生和分泌OPN的肿瘤类型中介导促肿瘤效应。如果某种癌症的肿瘤细胞不能有效产生和分泌OPN，那么选择抗IL17A抗体治疗就不合时宜，更甚者用抗IL17A抗体治疗还可能会加速肿瘤进展（小鼠肿瘤模型提示）。我们的发现可能对于今后选择应用IL17A单抗治疗肿瘤的患者具有重要意义。

吉林大学第一医院博士研究生赵磊为本文第一作者，杨永广教授和刘文涛副教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01390-1

制版人：十一

参考文献

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2. Verma, A.H., Richardson, J.P., Zhou, C., Coleman, B.M., Moyes, D.L., Ho, J., Huppler, A.R., Ramani, K., McGeachy, M.J., Mufazalov, I.A., et al. (2017). Oral epithelial cells orchestrate innate type 17 responses to Candida albicans through the virulence factor candidalysin. Science immunology 2. 10.1126/sciimmunol.aam8834.

3. Vitiello, G.A., and Miller, G. (2020). Targeting the interleukin-17 immune axis for cancer immunotherapy. The Journal of experimental medicine 217. 10.1084/jem.20190456.

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5. Loyher, P.L., Hamon, P., Laviron, M., Meghraoui-Kheddar, A., Goncalves, E., Deng, Z., Torstensson, S., Bercovici, N., Baudesson de Chanville, C., Combadière, B., et al. (2018). Macrophages of distinct origins contribute to tumor development in the lung. The Journal of experimental medicine 215, 2536-2553. 10.1084/jem.20180534.

6. Zhu, Y., Herndon, J.M., Sojka, D.K., Kim, K.W., Knolhoff, B.L., Zuo, C., Cullinan, D.R., Luo, J., Bearden, A.R., Lavine, K.J., et al. (2017). Tissue-Resident Macrophages in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Originate from Embryonic Hematopoiesis and Promote Tumor Progression. Immunity 47, 323-338.e326. 10.1016/j.immuni.2017.07.014.

7. Park, M.D., Silvin, A., Ginhoux, F., and Merad, M. (2022). Macrophages in health and disease. Cell 185, 4259-4279. 10.1016/j.cell.2022.10.007.

8. Mass, E., Nimmerjahn, F., Kierdorf, K., and Schlitzer, A. (2023). Tissue-specific macrophages: how they develop and choreograph tissue biology. Nature reviews. Immunology 23, 563-579. 10.1038/s41577-023-00848-y.

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