Nature Medicine丨年度回顾：将影响2025年医学的11项重磅临床试验

学术 2024-12-16 14:30 四川

撰文丨菠萝西瓜

2024年的大赢家非重磅减肥药索马鲁肽（Novo Nordisk的Wegovy）和替尔泊肽（Eli Lilly的Zepbound）背后的制药公司莫属。随着其他生物技术和制药公司纷纷进入减肥市场，肥胖症必将成为2025年的热点。在这种热火朝天的氛围中，很难预测还有哪些发现会引起生物医学行业的关注。

2024年12月12日，自由撰稿人Paul Webster和Natalie Healey在Nature Medicine 杂志上发表年度回顾文章Eleven clinical trials that will shape medicine in 2025。作者采访了行业内领先的研究人员列出了2025年的重磅临床试验，从朊病毒病和镰状细胞病的基因疗法到癌症和精神健康的数字工具。

1. 朊病毒病的基因治疗

Sonia Vallabh：我发现自己有死于遗传性朊病毒病的风险，于是我从律师岗位转而从事生物医学研究。朊病毒病并非极为罕见，每6,000人中就有1人因此丧命，但这种疾病确实很罕见。我帮助建立了临床前概念验证，并开展了1/2期试验，以评估鞘内注射ION-717对朊病毒病患者的安全性、耐受性和药代动力学。ION-717是由Ionis Pharmaceuticals开发的一种研究性反义寡核苷酸，旨在抑制朊病毒蛋白的产生。截至目前，全球有16个ION-717临床试验点。这项试验的报名非常快，因为这是一个非常活跃的社区。我认为我的工作是在为神经退行性疾病的早期治疗而努力，因为越早治疗，就越能保护大脑功能。我们可能会在2025年底看到第一批数据。

Sonia Vallabh是美国麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的高级小组负责人。

2. 多样化群体的精准营养

Leanne Redman：人们对于食物和饮食的健康益处存在很大差异。传统的饮食干预研究方法为美国饮食指南提供了信息，尽管此类试验通常研究饮食对小群体的影响。根据饮食对整个群体的有效性制定指南会忽略那些出于某种原因从该饮食中获得的健康益处较小或较大的人。美国国立卫生研究院资助的精准健康营养项目（与All of Us研究计划合作）旨在探索导致人们对相同食物反应不同的因素。该项目将研究8,000多名成年人，几乎没有排除标准，研究内容包括他们通常服用的药物和健康状况，旨在扩大当前营养指南的覆盖范围。在绘制出一个人的日常饮食、遗传、微生物组、生活习惯以及医疗和健康史如何影响他们对膳食测试的反应后，科学家将利用这些信息预测他们在2周后对三种饮食模式的反应。由于这三种饮食模式在碳水化合物、脂肪、蛋白质、水果和蔬菜、纤维、坚果、鱼、乳制品以及加工和未加工食品的数量和类型方面有所不同，因此科学家将依靠先进的统计模型和机器学习，首先确定与饮食反应最相关的因素或个人层面的特征，然后预测那些可能对人们有益的食物和饮食模式。所有数据收集工作将于2026年夏季完成。我们预计论文将在2025年初提供对数据的初步了解。

Leanne Redman是美国路易斯安那州立大学系统彭宁顿生物医学研究中心的生理学家。

3. CBD预防精神病

Philip McGuire：我领导了一项名为“早期精神病的分层和治疗”（STEP）的研究，该研究使用一种大麻二酚（CBD）产品（大麻植物的一种成分），该产品已被批准用于治疗严重癫痫。STEP包括三项临床试验，涉及11个国家的30个地点。这些试验将评估大约1,000名精神病患者在接受CBD治疗前后的情况，使用一系列神经成像技术，如磁共振成像和光谱学，以阐明CBD的作用方式。该研究还使用临床、数字、认知、神经成像和血液测量来尝试识别可用于预测治疗成功的生物标志物。每项试验都包括处于不同精神病阶段的参与者。第一项试验涉及精神病风险较高的人，旨在测试CBD是否能阻止他们发展为全面疾病。第二项试验涉及最近患上精神病的人，第三项试验涉及对治疗有抵抗力的人。2025年，我们将获得CBD在精神病中的疗效、安全性和耐受性的首批结果。我们还希望这项研究能阐明我们是否可以使用CBD预防精神疾病。

Philip McGuire是牛津大学精神病学系的精神病学教授，也是英国牛津健康NHS基金会研发副主任。

4. 镰状细胞病的碱基编辑

David Liu：碱基编辑在体外和体内临床试验中都取得了成功，因此业界期待着针对造血干细胞（HSC）的首个碱基编辑临床试验的结果。这些细胞对于治疗血液病至关重要，因为我们所有的血细胞包括免疫细胞，最终都来自HSC。几年前，Beam Therapeutics启动了BEACON试验，这是一项开放标签、单组、多中心、1/2期研究，旨在评估自体碱基编辑CD34+ HSC和祖细胞（BEAM-101）对严重镰状细胞病患者的安全性和有效性。HSC在体外进行碱基编辑，以模仿遗传性胎儿血红蛋白持续存在的人所见的单核苷酸多态性。这些编辑应该可以提高胎儿血红蛋白的水平并改善症状。无论是在这次临床试验中，还是在任何一次临床试验中，患者死亡都是一个令人悲伤的消息。白消安是一种用于在移植前在骨髓中创造空间的药物，是目前镰状细胞病的标准治疗方法之一。看来，在这次试验中死亡的患者死于肺损伤，这是白消安已知的副作用，而不是碱基编辑的后果。在临床试验结果出来之前就采取行动永远不是明智之举，但我希望临床碱基编辑能够在HSC中发挥作用，因为已经有另外三项碱基编辑临床试验取得了积极的临床结果。

David Liu是美国Merkin医疗变革技术研究所所长、Broad研究所副主任和哈佛大学自然科学教授。

5. 冷却屋顶以预防与热有关的疾病

Aditi Bunker：我们的团队在世界各地开展务实的现实试验，以测试各种气候变化适应干预措施，重点是改善人口健康和环境与经济成果。我们目前正在研究的干预措施之一是使用“凉爽屋顶”，这是一种高反射性的屋顶涂层，通过反射太阳辐射并防止热量传递到建筑物中来帮助降低室内温度。这些屋顶易于实施且价格合理，并且具有立竿见影的效果，这使它们成为受极端高温影响的脆弱社区的理想选择，例如西非等地区，那里的高温正在导致死亡和疾病。我们正在与当地社区合作，雇用和培训当地人为社区成员安装凉爽屋顶。我们在西非布基纳法索开展的试验包括来自25个村庄600户家庭的1,200名参与者；该试验最近结束，我们正在分析结果。我们随机分配这些家庭使用或不使用凉爽屋顶，并在2年内跟踪结果，重点关注心率作为主要指标，因为它对热暴露敏感。我们测量的次要结果包括血压、体温、血糖、脱水和压力。我们还探讨了心理健康、睡眠质量甚至性别暴力，因为高温对人们的健康有广泛的影响。目标是确定降温屋顶干预措施与人类健康状况改善之间是否存在因果关系。通过使用客观指标（如生物标记数据）和参与者报告体验的主观指标，我们旨在全面了解高温如何影响健康，以及此类干预措施如何有效缓解这些影响。这项试验将帮助我们确定这些干预措施是否应在当地推广。我们相信这项工作有可能改善世界上一些受高温影响最严重的地区人民的生活。

Aditi Bunker是一位流行病学家，负责协调德国海德堡大学气候变化与健康干预工作组。

6. 前列腺癌放射性药物

Oliver Sartor：使用Lu-177治疗表达前列腺特异性膜抗原（PSMA）细胞的想法可以追溯到15年前，但该领域真正的进展是最近才出现的。在诺华收购专注于放射性配体疗法的生物制药公司Endocyte后，事情才真正开始有了进展。随着美国FDA批准Lu177-PSMA-617疗法（市售商品名为Pluvicto）用于治疗已接受雄激素受体途径抑制剂和紫杉烷类化疗治疗的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，有相当多的人支持将Lu-177疗法提前用于前列腺癌的治疗模式。目前有几项试验正在探索这一点，例如PSMAfore，它招募了未接受化疗的mCRPC患者；我在2023年欧洲肿瘤内科学会大会上介绍了这项试验。目前该药物正在接受FDA的审批，预计将于2025年做出决定。如果获得批准，Pluvicto将进入更早期的治疗领域，而不是像在VISION试验中那样仅在化疗后使用，Pluvicto正是为此获得了FDA的批准。PSMAddition试验由我和康奈尔大学肿瘤学家Scott Tagawa设计，针对1,126名未经治疗或仅接受过最低限度治疗的PSMA阳性转移性激素敏感性前列腺癌患者，比较了Lu177-PSMA-617加标准治疗与单独标准治疗的治疗效果。激素疗法可能会改变PSMA的表达和放射敏感性，从而影响Lu177-PSMA-617的疗效。主要终点是放射学无进展生存期。主要影响在于Lu177-PSMA-617是否获得FDA批准用于治疗激素敏感性患者。这可能会改变全球数十万前列腺癌患者的治疗格局。但是，Pluvicto的价格很高，这可能会限制其全球供应。

Oliver Sartor是美国梅奥诊所肿瘤科肿瘤内科的医生。

7. 聊天机器人协助宫颈癌筛查

Farida Selmouni：法国已将30-65岁未在诊所接受筛查的女性自行采样人乳头瘤病毒（HPV）纳入其全国宫颈筛查计划，但研究表明，这些女性中只有不到20%参与了筛查。为了解决这个问题，我的团队开发了基于网络的工具，旨在鼓励女性，特别是教育水平较低和来自贫困地区的女性，在家中进行自我检测。筛查计划的高参与率非常重要，以降低宫颈癌的发病率和死亡率。我们的多语言决策辅助工具专为受教育程度较低的女性设计，可通过基于人工智能的聊天机器人通过多种智能手机渠道访问。我们对女性进行了定性研究，以评估她们的知识并确定她们在宫颈癌和智能手机使用方面的需求，并与医疗保健专业人员一起收集开发教育工具的建议。在此研究的基础上，我们改进了聊天机器人的第一个原型，并将其展示给研究参与者和医疗保健专业人员，以获得他们的改进反馈。结果表明，女性对这款聊天机器人很满意，并发现它能快速准确地回答她们的问题。一项随机对照试验正在进行中，预计将于2025年结束，旨在评估聊天机器人在提高女性参与基于HPV检测的宫颈癌筛查护理途径方面的有效性。

Farida Selmouni是法国里昂国际癌症研究机构的一名科学家。

8. 心理健康移动工具包

Keng‑Yen Huang：肯尼亚等中低收入国家的青少年面临着发展、性和生殖健康方面的挑战，包括遭受多维度暴力。筛查和赋能青少年生活的移动健康工具包（mSELY）研究将通过研究数字工具包对青少年及其父母的有效性，解决肯尼亚青少年心理健康障碍的负担。青少年版旨在帮助他们在与青少年同龄人建立联系的同时，自我评估和管理自己的心理健康需求。家长版旨在帮助他们学习心理健康策略，并提供更好的育儿资源。这项研究将有助于阐明这些数字干预措施在肯尼亚众多社区组织进行的随机对照试验中的有效性。我们正在探究导致行为暴力的根本原因，其中很大一部分原因是缺乏自信和缺乏解决问题的能力。为了帮助参与者了解自己的个人发展，我们将数据反馈给他们，以便他们更加了解需要关注的各个领域。我们还希望家长数字工具能够强化家长需要与孩子进行公开交流的事实。

Keng‑Yen Huang是美国纽约大学医学院人口健康和儿童及青少年精神病学副教授。

9. 个性化乳腺癌筛查

Suzette Delaloge：“我的个人乳腺癌筛查”（MyPeBS）试验通过从一刀切的方法转向更加个性化、基于风险的策略，解决了乳腺癌筛查中的一个重大空白。目前，筛查主要基于年龄，大多数国家通常从50岁开始，但这种方法有局限性。乳腺癌筛查仅将死亡率降低了约20%，过度诊断和不必要治疗的比例很高。每位女性罹患乳腺癌的风险各不相同，这取决于许多因素，如遗传、生活方式或激素水平。更个性化的方法可以调整参加筛查计划的年龄，并确定女性是否需要更频繁或更少的筛查。对于高风险女性，可以引入更密集的风险降低措施，而低风险女性可以从较少的乳房X光检查中受益，从而减少不必要检查带来的危害。据我们所知，我们的试验是同类研究中规模最大的一项全球性研究，在六个国家开展，共有53,000多名女性参与。这项随机对照研究将比较两组女性：一组将遵循目前的标准乳腺癌筛查；另一组将遵循个性化的基于风险的筛查策略。一半的参与者将通过唾液样本接受DNA检测。我们将使用来自乳腺癌筛查联盟的多基因风险评分，结合其他风险因素，如家族史和乳房密度。这种方法使我们能够高精度地评估风险，尽管我们意识到了挑战，特别是在种族多样性方面以及这些工具在不同人群中的表现如何。试验的主要终点是4年内2期或更高阶段乳腺癌的发病率。如果试验表明基于风险的筛查效果与标准筛查一样好甚至更好，那么它可能会彻底改变乳腺癌预防方式。我们预计这种方法可以改善高风险女性的预后，同时将低风险女性的不必要伤害降至最低。

Suzette Delaloge是一名乳腺癌专家，也是法国古斯塔夫鲁西研究所癌症医学系的肿瘤医学副教授。

10. 家庭园艺可解决气候相关营养不良问题

Ina Danquah：ALIMUS是一项多中心、集群随机对照试验，在肯尼亚东南部和布基纳法索农村地区开展，旨在研究气候变化对营养的影响，特别是对依赖玉米、小麦和高粱等主食作物的人群。由于气候变化，这些作物越来越受到锌、铁、硒和蛋白质等营养素含量下降的影响。这种营养素的减少对5岁以下儿童和育龄妇女构成了特别威胁。ALIMUS项目侧重于家庭园艺，结合营养和健康咨询。该项目的目标是增加饮食多样性，以抵消主食作物的营养损失。两国家庭都被鼓励在家附近种植蔬菜和水果。这些菜园的设计参考了当地人的意见，当地人表示他们更喜欢特定的作物，比如红薯和速生水果。值得注意的是，园丁们只使用有机方法，避免使用化学肥料和杀虫剂。该试验于2020年启动，但因新冠疫情而推迟，基线数据收集于2021年。目前，该项目已进入最后阶段，涉及每个国家300个干预家庭和300个对照家庭。主要测量结果是儿童的身高年龄分数，因为它是营养状况的长期指标。我们考虑了其他指标，例如体重年龄比，但得出的结论是，身高年龄比将提供有关干预对整体营养影响的最可靠数据。预计结果将于2025年中期公布，我们希望研究结果能够为解决营养不良问题的未来战略提供参考，特别是在气候变化情景下。如果成功，该模型可以在面临类似气候相关挑战的地区更广泛地应用。该项目还旨在将其方法整合到当地卫生和农业部的日常实践中，确保试验后的可持续性。

Ina Danquah是德国波恩大学专攻流行病学的营养科学家。

11. 适合自闭症儿童的学习游戏

Dennis P. Wall：美国3-17岁的未成年人中约有17%被诊断患有发育或精神疾病。由于农村地区和少数族裔人口诊断不足，实际患病率可能更高。自闭症儿童在社交沟通和兴趣受限方面存在困难，但可以通过早期干预克服这一困难。我们设计了一款手机游戏，可供各种受众广泛使用，并能有效地提供治疗，增加社交眼神交流、动机和注意力，同时减少兴趣受限和焦虑。这款游戏在照顾者和孩子之间建立了强大的社交同步，有望减轻父母的压力，同时消除对孩子社会融合产生负面影响的自闭症症状。重要的是，它在游戏过程中收集数据，可以跟踪进度，训练旨在理解自闭症信号的人工智能工具，并个性化体验，以增加参与度和影响力。为了测试这款游戏，我们招募了2-8岁的自闭症儿童参加临床试验。

Dennis P. Wall是美国斯坦福大学医学院儿科和生物医学数据科学教授。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-024-03383-y

制版人：十一

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