Sci Adv | 揭秘胶质瘤“攻防战”：陈亮/刘宝辉/顾颖揭示肿瘤区域异质性与双靶点精准治疗策略

学术 2024-12-14 14:31 四川

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性和致命性的脑肿瘤。尽管常规治疗手段如手术切除、放疗和化疗已广泛应用，但肿瘤复发几乎不可避免，且患者的中位生存期仅为15个月。GBM细胞的高异质性和高侵袭性使其难以被彻底清除，并促使治疗后复发。

GBM的异质性表现为肿瘤细胞在不同状态之间的动态转变，包括神经前体样（NPC-like）、少突胶质细胞前体样（OPC-like）、星形胶质细胞样（AC-like）及间充质样（MES-like）等状态。这些细胞状态不仅在肿瘤内部共存，且具有高度可塑性，能在治疗压力下相互转换，从而促进耐药性的发展。而侵袭性则使得GBM细胞（肿瘤细胞）扩散至正常脑组织，形成弥散性浸润，这些浸润细胞在治疗后依然存活并潜伏，等待适宜条件下引发肿瘤复发。然而，由于肿瘤细胞在肿瘤周边区域的数量较少，且与大量正常细胞混杂，这使得对这些区域的综合表征变得困难。

近日，华大生命科学研究院陈亮、顾颖团队与武汉大学人民医院刘宝辉课题组合作在Science Advances上发表了题为Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting的研究。在这项研究中，研究人员发现浸润的肿瘤细胞更加表现为OPC-like状态，而非AC-like状态。另外，激活蛋白1（AP-1）在所有GBM状态下均呈现高活性，但从肿瘤区域到癌旁后活性发生下降，另一转录因子BACH1则呈现上调趋势。联合抑制AP-1和BACH1能比单独靶向治疗更有效地抑制肿瘤进展并延长小鼠生存期。该研究揭示了浸润GBM细胞的分子变化，并为靶向肿瘤内外异质性的联合治疗策略提供了新的思路。此研究数据已上传至CNGB网站 (https://db.cngb.org/cnsa/; CNP0003766)。另外，研究团队构建了交互版的在线网页，方便研究人员对数据进行探索 (https://db.cngb.org/cdcp/visualization?project=CNP0003766)。

本研究中，研究团队从GBM患者的肿瘤区域（TC）和肿瘤周围脑区域（PTB）分别采集组织样本，利用单核RNA测序（snRNA-seq）和单核ATAC测序（snATAC-seq）技术，同时解析了肿瘤细胞的基因表达和染色质开放状态。

图 1 胶质母细胞瘤单细胞双组学图谱

这些数据的整合分析揭示了GBM中两种区域肿瘤细胞的显著分子差异。研究团队发现，PTB区域中OPC-like细胞的比例显著高于TC区域，而AC-like细胞的比例则有所下降。这表明恶性细胞在浸润邻近区域时，可能通过与局部非恶性细胞建立联系而获得神经前体特征，或是具有更高神经前体状态的细胞更易扩散。GBM的异质性细胞状态由多样的调控机制驱动，研究还发现一些此前被认为促进胶质瘤进展的转录因子活性（如AC-like特异的SOX3和OPC-like特异的HOXC9）具有细胞状态特异性。这一发现提示需谨慎考虑靶向特定因子治疗GBM。此外，多个AP-1家族成员（如JUN和JUNB）在所有四种细胞状态中均为高度富集的关键因子，进一步突出了AP-1在GBM中的重要作用，与前人研究成果相似。

为评估AP-1是否可以作为GBM治疗的普适靶点，研究人员分别分析了TC和PTB区GBM细胞中的AP-1活性。结果显示，尽管AP-1在TC中表现出高活性，但在PTB中显著下降，反映出区域异质性。这引发了一个重要问题：抑制AP-1是否足以阻止术后残留肿瘤细胞的生长？随后，研究人员进一步寻找在扩散性GBM细胞中特异活跃的调控因子，并确定了包括BACH1和CREB3L2在内的六个转录因子。其中，BACH1因其在PTB中的活性显著高于TC而被关注，且已知其在维持干细胞特性、推动胶质瘤进展和治疗抗性方面发挥重要作用。因此，BACH-1或许可以与AP-1联合作为GBM治疗的靶标。

为了探索AP-1和BACH1联合靶向GBM的可行性，研究团队分别在体外和小鼠模型中进行了功能验证实验。通过敲低GBM细胞系U251中的BACH1表达，并使用ERK1/2抑制剂ulixertinib靶向AP-1，发现联合抑制显著降低了细胞的增殖和迁移能力，并诱导更强的细胞凋亡。这些体外实验结果得到了小鼠异种移植模型的进一步验证。在GBM小鼠模型中，联合抑制BACH1和AP-1的策略不仅显著延缓了肿瘤的进展，还大幅减少了PTB区域的肿瘤细胞存留，从而降低了复发风险并延长了小鼠的生存期。为了评估这一治疗策略的临床可行性，研究团队还利用FDA批准的小分子药物hemin诱导BACH1降解，并与ulixertinib联合使用，结果显示这种组合疗法在多种模型中均表现出卓越的抗肿瘤效果。

图 4 胶质母细胞瘤的联合靶向治疗

这项研究不仅揭示了GBM细胞在不同脑区域的适应性变化，还为未来的GBM治疗提供了新的方向。研究人员指出，联合靶向AP-1和BACH1两种转录因子，能够有效地对抗GBM的异质性和浸润性，提供了一种可能的双靶点精准治疗策略。未来，这一策略有望为临床治疗提供更加有效的武器，特别是在应对GBM及其他弥漫性肿瘤的治疗中。

华大生命科学研究院陈亮研究员、武汉大学人民医院刘宝辉主任医师、华大生命科学研究院顾颖研究员为论文的共同通讯作者。武汉大学生命科学学院博士研究生王昕、武汉大学人民医院博士研究生孙前、华大生命科学研究院联合培养博士研究生刘田宾为论文的并列第一作者。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn4306

陈亮研究员现为杭州华大生命科学研究院细胞组学技术中心负责人，中心基于华大单细胞、时空组学与单分子纳米孔测序平台，专注于新一代组学技术研发及其在生命科学研究与临床实践中的应用。杭州研究院热切期待组学技术研发专家、青年学者加盟，共同推动生命健康新一轮产学研的创新科技升级，如感兴趣，请投递简历。

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