CMI丨陆前进团队发现系统性红斑狼疮全新发病机制

学术 2024-12-15 14:30 四川

系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重的慢性自身免疫性疾病，其特征是免疫系统异常攻击自身组织，导致皮肤、关节、肾脏、大脑及心脏等多个重要器官发生炎症和损伤，症状复杂多样。SLE的发病与遗传、表观遗传、环境以及性激素等多种因素相关，但具体机制尚不明确。

近日，中国医学科学院皮肤病医院（研究所）陆前进教授团队在Cellular & Molecular Immunology以论著形式在线发表题为Dysregulation in Keratinocytes Drives Systemic Lupus Erythematosus Onset 的研究性论文，揭示了角质形成细胞过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）在SLE发生发展中的关键作用及机制。该研究首次阐明了角质形成细胞的功能失调在SLE发病中的关键作用。

超过75%的SLE患者有皮肤受累，甚至在部分患者中，皮肤受累是疾病的首发表现。此外，高达92%的SLE患者具有光敏性，暴露于阳光或紫外线辐射后会引发或加剧病情。这些现象提示皮肤组织功能紊乱与SLE的发生发展密切相关。陆前进教授团队通过分析SLE患者皮损组织与健康对照皮肤的转录组学数据，并结合免疫组化验证，发现PPARγ在SLE患者皮损的角质形成细胞中含量显著降低。随后，研究人员构建了角质形成细胞特异性PPARγ敲除小鼠模型，结果显示，这些小鼠在敲除PPARγ后迅速出现了狼疮样皮损、脱发、尿蛋白、自身抗体以及免疫细胞促炎改变等典型的SLE表型。在机制研究中，团队发现紫外线刺激后，角质形成细胞中的PPARγ与干扰素调节因子3（IRF3）存在空间共定位，并发生蛋白-蛋白相互作用。当PPARγ含量降低时，IRF3在I型干扰素启动位点的结合增加，导致I型干扰素分泌增强。SLE皮损中的树突状细胞异常聚集于表皮，并受到这些角质形成细胞分泌的I型干扰素激活。随后，这些被激活的树突状细胞迁移至局部引流淋巴结，激活CD4+ naive T细胞，并促进其分化为效应T细胞，从而诱发SLE。

该研究首次揭示了角质形成细胞的功能失调在SLE发病中的关键作用，强调了皮肤稳态对系统性免疫的重要影响，拓展了现有的SLE发病机制理论体系。同时，研究团队开发的新型自发型小鼠模型将成为日后SLE的机制研究和药物研发提供重要工具。

该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金专项、中国医学科学院医学科学创新基金等项目的支持。过敏与风湿免疫科田婧汝博士和史丽晴博士研究生为该论文的共同第一作者，陆前进教授为通讯作者，姚煦、赵明教授为共同作者。中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）为第一作者单位及通讯作者单位。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-024-01240-z

制版人：十一

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