Adv Sci丨黄建安/刘泽毅/卫林团队揭示碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的致病新机制

学术 2024-12-14 14:31 四川

碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）是全球医院内感染，尤其是重症监护病房（ICU）中常见的重大病原体之一。近年来，CRAB在全球范围内的流行率显著增加，CRAB在鲍曼不动杆菌感染中的比例已超过50%，其导致的病死率高达60%。由于CRAB的高度耐药性，临床上可供选择的有效抗生素极为有限，且缺乏标准化的治疗方案。CRAB感染的控制难度大，加之新药研发进展缓慢，导致临床治疗面临重大挑战。

cGAS-STING通路是固有免疫的重要组成部分，负责识别细胞质中的病原体DNA或内源性DNA，激活 cGAS 以腺苷三磷酸（ATP）和鸟苷三磷酸（GTP）为底物催化生成的 2''，3''-cGAMP 结合干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING），使其蛋白构象发生变化，诱导干扰素和炎症因子的产生，发挥防御病原体和维持免疫稳态的作用。

作者前期研究发现，在CRAB感染小鼠模型中，对CRAB感染小鼠肺组织进行转录组测序和KEGG通路富集分析，发现CRAB感染激活肺组织中细胞质DNA识别信号通路、引起肺组织IFN-β表达水平，表明CRAB感染激活cGAS-STING通路。然而cGAS-STING 通路是否以及如何参与CRAB感染尚不清楚。

近日，苏州大学附属第一医院黄建安教授团队在Advanced science杂志上发表了一篇题为OMP38 of Carbapenem-Resistant Acinetobacter Baumannii-Mediated mtDNA Release Activates the cGAS-STING Signaling to Induce Inflammatory Response 的研究论文。本研究首次揭示CRAB感染激活cGAS-STING通路及免疫应答反应，并证实CRAB 感染引起线粒体损伤与线粒体 DNA 释放进入细胞质。细胞质中的 cGAS 识别线粒体 DNA 并激活 STING，IRF3 和 NF-κB 磷酸化和入核，导致过度炎症应答反应，引起肺部炎症性损伤；明确CRAB分泌胞外囊泡（OMVs）携带毒力因子OMP38进入线粒体，诱导线粒体损伤。同时证明抑制cGAS-STING通路激活可有效减轻CRAB感染诱导的炎症损伤，因此，开发靶向 cGAS-STING 通路药物，治疗 CRAB 感染的同时，又可避免耐药性产生，具有潜在的临床应用前景。

1. CRAB感染激活I型干扰素应答

建立 CRAB 鼻腔感染模型，以 CRAB（1×107 CFU）感染 6 小时后取肺组织，通过转录组测序分析感染组与对照组的差异基因，KEGG 通路富集分析显示：CRAB 感染显著激活环 DNA识别信号通路；在 CRAB 感染的体内小鼠肺组织与巨噬细胞中发现，CRAB 感染增加 IFN-β的上调表达。

2. CRAB诱导的I型干扰素应答与cGAS/STING/TBK1相关

I型干扰素应答是cGAS-STING 通路激活的重要标志，为了进一步研究cGAS-STING在CRAB感染中的作用，通过构建cGAS敲除的巨噬细胞、分离STING缺失的腹腔巨噬细胞、或使用TBK1抑制剂，明确cGAS或STING的缺失、TBK1的抑制，显著降低CRAB诱导的I型干扰素应答，证明cGAS-STING 通路参与CRAB诱导的I型干扰素应答。

3. CRAB诱导的线粒体DNA释放激活cGAS-STING通路

cGAS作为细胞质中重要的DNA识别受体，为了明确CRAB感染如何激活cGAS-STING通路，通过线粒体形态、线粒体膜电位、线粒体膜转换孔等多个特征，明确CRAB感染诱导线粒体损伤与线粒体DNA释放。

4. CRAB通过OMVs转移OMP38至线粒体激活cGAS-STING通路

OMVs作为病原细菌诱导线粒体紊乱的重要载体，CRAB来源的外泌体可诱导cGAS-STING通路激活；通过蛋白质组学发现，OMP38是CRAB来源OMVs中富集最多的毒力因子，并且定位与线粒体；重组OMP38蛋白可直接诱导线粒体cGAS-STING通路激活。

5. 靶向抑制cGAS-STING通路减轻CRAB感染诱导的炎症性肺损伤

为了深化cGAS-STING通路在CRAB感染中的应用，筛选cGAS抑制剂EGCG，可显著抑制cGAS-STING通路激活，降低CRAB感染小鼠肺组织细菌载量、病理损伤与炎症细胞因子水平，说明EGCG对于CRAB感染具有潜在应用价值。

综上本研究发现，CRAB 感染肺泡巨噬细胞诱，通过OMVs转移毒力因子OMP38至线粒体，引起线粒体损伤与线粒体 DNA 释放进入细胞质；细胞质中的 cGAS 识别线粒体 DNA 并激活 STING，IRF3 和 NF-κB 磷酸化和入核，导致过度炎症应答反应，引起肺部炎症性损伤；天然活性物质-表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）抑制 cGAS 的活化，降低下游信号通路激活，缓解炎症应答反应，减轻 CRAB 感染诱导的肺损伤。

苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科黄建安教授、刘泽毅研究员、安徽医科大学卫林教授为本文的通讯作者，苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科博士后杨洋为本文第一作者。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202408292

制版人：十一

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