慢性乙型肝炎是全球最重要的公共卫生问题之一，世界卫生组织曾于2016年5月份发布 “2030全球消除病毒性肝炎危害”的宏伟目标。通过广泛接种乙肝疫苗和予以抗乙肝病毒（HBV）复制的核苷（酸）类似物（NAs）治疗，目前该疾病的危害已得到有效遏制。然而，实现慢性乙型肝炎的功能治愈（停药后乙肝表面抗原持续低于定量下限0.05IU/mL，伴或不伴表面抗体的产生）仍是现有干预手段难以企及的高峰【1】。近10年来，多个靶向乙肝病毒不同生命周期的创新药物分别取得了一定的进展【2】，但多靶点联合治疗能否进一步提高患者获得功能性治愈的比例仍未证实。为实现对开发时间先后不一的多种新药联合治疗策略的头对头比较，南方医科大学南方医院侯金林教授携同国内外研究团队，在乙肝领域首次采用创新性平台研究设计，集成多个新药的疗效评价于同一随机对照研究（Piranga研究），显著提高研究效率【3】。近日，该研究成果以Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B为题在NEJM杂志发表。图1. 侯金林教授携同国内外研究团队发布乙肝治愈新策略研究成果在本研究中，共计281名NAs经治的慢乙肝受试者被随机分配至不同新药联合策略的9个治疗组或NAs对照组。在研究过程中，申办方动态监测患者疗效，并及时调整治疗组治疗药物组合，经提前终止4组疗效未达预期的治疗组，最终将小干扰核糖核酸（siRNA）药物——Xalnesiran联合或不联合免疫调节药物（长效干扰素或Toll样受体7激动剂[TLR7]）作为最终评价疗效的治疗组。图2. 多种新药联合治疗策略的头对头比较的平台研究设计在研究治疗结束时，纳入分析的5个治疗组分别有26.7%~55.8%的患者乙肝表面抗原已降至10 IU/mL以下，其中，联合免疫调节剂（长效干扰素）治疗组有30%的患者达到了乙肝表面抗原转阴，并有77%得以维持至停药后24周，使结束有限疗程治疗后的功能性治愈率达23%。令人振奋的是，对于开始治疗前HBsAg低于1000 IU/mL的患者，小干扰RNA联合长效干扰素治疗组在停药后24周维持功能性治愈的比例可高达47%，而小干扰RNA联合TLR7激动剂的功能性治愈率也可达24%，远高于NAs单药治疗组。此外，基于小干扰RNA联合治疗方案的Piranga研究还探索了NAs停药的可行性与安全性。该研究设置了特定的NAs停药标准，并在停药后接受了密切的监测，即在前3个月每2周复查1次，随后每月复查1次，并可据需要增加复查次数。结果表明，纳入研究的121例经过48周小干扰RNA联合治疗的受试者中，48%达到NAs停药标准，其中40例按方案停用NAs。这些停用NAs治疗的受试者中，60%可维持停药稳定。仅有3例（7.5%）发生生化学复发，且在重启NAs治疗后得到恢复。Piranga研究展示了密切监测下NAs停药的安全性与可行性。上述概念验证性研究结果于2024年12月5日发布于新英格兰医学杂志，为乙肝治愈新策略提供了重要依据，即直接抗病毒药物（NAs、小干扰RNA）联合免疫调节剂，可望实现乙肝功能性治愈率突破30%大关。新英格兰医学杂志同期配发述论，认为这些结果预示着慢性乙肝病毒感染的联合治疗新时代，并提出了如何以及何时评估治疗应答，以及如何平衡治疗应答率与持久临床获益和不良反应风险的问题。图3. 新英格兰医学杂志同期配发述论，认为本研究结果预示着慢性乙肝病毒感染的联合治疗新时代
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405485制版人：十一
[1] FAN R, ZHAO S, NIU J, et al. High accuracy model for HBsAg loss based on longitudinal trajectories of serum qHBsAg throughout long-term antiviral therapy[J]. Gut, 2024.DOI: 10.1136/gutjnl-2024-332182.[2] FANNING GC, ZOULIM F, HOU J, et al. Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection: towards a cure[J]. Nat Rev Drug Discov, 2019,18(11):827-844.DOI: 10.1038/s41573-019-0037-0.[3] HOU J, ZHANG W, XIE Q. Xalnesiran with or without an immunomodulator in chronic hepatitis b[J]. N Engl J Med 2024;391:2098-109. DOI: 10.1056/NEJMoa2405485BioART战略合作伙伴
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