NEJM丨产前cfDNA测序和孕产妇癌症的偶然发现

学术 2024-12-15 14:30 四川

编辑解读丨菠萝西瓜

孕妇血浆中的循环游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）测序对胎儿非整倍体的产前筛查产生了重大影响。由于其准确性优于血清生化和颈部透明带筛查，目前cfDNA测序已常规提供给所有孕妇。与许多新的基因组技术一样，人们已经意识到了检测意外结果的潜力。大型商业或国家实验室的回顾性研究表明，异常测序结果（例如多个非整倍体或常染色体单体性）与孕妇癌症之间存在关联。在典型的怀孕期间，循环cfDNA来自胎盘（约10%）和孕妇的造血系统（约90%）。将测试样本中测序的cfDNA与参考样本进行比较，并在生物信息学算法中使用整个基因组的增加或损失来确定比率。如果孕妇患有肿瘤，肿瘤也会将cfDNA释放到血液循环中，这会扭曲整倍体或非整倍体胎儿的预期比率。在美国，这种情况最常导致无法报告的测序结果，因为无法评估胎儿的非整倍体状态。尽管已经提出了各种方法，但目前没有足够的证据来指导孕妇在收到不可报告或异常的测序结果后的后续管理，仍需要更多数据来了解cfDNA测序在孕妇中检测癌症的能力。

近日，来自美国National Institutes of Health的Diana W. Bianchi教授在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Prenatal cfDNA Sequencing and Incidental Detection of Maternal Cancer。本项研究发现，48.6%的临床cfDNA测序结果异常或无法报告的参与者患有隐匿性癌症，即有必要在产前筛查期间进一步研究可能提示隐匿性癌症的DNA测序模式。

试验设计：本研究是一项正在进行的自然史研究，由美国国立卫生研究院（NIH）开展。本研究招募了在常规产科护理期间接受cfDNA测序并得到意外结果的女性，其鉴别诊断中包括母体癌症。符合条件的参与者须年满18岁，处于妊娠期或产后2年内，并且已从北美12家商业实验室之一获得测序结果，这些结果异常且经超声检查确定为与可存活胎儿不一致，或异常且与胎儿核型或染色体微阵列分析不一致，或无法报告（即无法评估胎儿非整倍体状态）。如果患者测序结果因胎儿分数不足（胎盘cfDNA占血浆cfDNA总量的比例）或其他技术或样本相关问题而无法报告，则患者不符合研究资格。

执行方案：癌症筛查方案包括快速全身磁共振成像（MRI）、血液检查、血清肿瘤标志物测量、粪便潜血检测、家族史和病史采集以及体检和肿瘤症状检查。其中，血液检查包括全血细胞计数和分类计数、完整的代谢检查（包括肝肾功能检查）以及血清维生素B12水平测量；血清肿瘤标志物包括CA-125、CA15-3、CA27.29、CA19-9和癌胚抗原（CEA）。

研究结果：本研究结果显示，初始队列中的107名参与者中有52名（48.6%）患有癌症。全身MRI在检测隐匿性癌症方面的敏感性和特异性分别为98.0%和88.5%。体格检查和实验室检查在识别患有癌症的参与者方面作用有限。研究测序表明，49名参与者在多个（≥3）染色体上同时存在拷贝数增加和丢失；具有这种测序模式的参与者中有47名（95.9%）患有癌症。在患有非恶性疾病（例如子宫肌瘤）的参与者中发现了仅有染色体增加（多个三体性）或仅有染色体丢失（一个或多个单体性）的cfDNA测序模式。

由此，在本研究中，48.6%的临床cfDNA测序结果异常或无法报告的参与者患有隐匿性癌症。即表明有必要在产前筛查期间进一步研究可能提示隐匿性癌症的DNA测序模式。（本研究由NIH院内研究计划资助；ClinicalTrials.gov编号为NCT04049604。）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2401029

制版人：十一

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