Cancer Res丨郑桐森/邰升/肖云联合揭示胆道癌不同解剖亚型中特异性的T细胞特征

学术   2024-12-13 14:30   四川  

胆道系统肿瘤(BTC)是一组侵袭性强、致死率高的恶性肿瘤,按解剖部位分为肝内胆管癌(ICC)、肝外胆管癌(ECC)和胆囊癌(GBC)。尽管临床上通常采用统一的治疗方案,但证据表明,这些亚型在细胞起源、预后和可靶向突变等方面存在显著差异,强调了解剖起源在BTC研究中的重要性。目前,相关研究多聚焦于肿瘤细胞本身,对不同亚型间肿瘤免疫微环境(TIME)的差异探讨较少。T细胞是抗肿瘤免疫的核心,对免疫检查点抑制剂的响应至关重要。初步研究显示,不同解剖亚型BTC中T细胞的数量和分布存在差异,并影响患者预后。然而,不同亚型BTC中T细胞的单细胞水平转录组特征和功能状态仍不明确。现有的单细胞研究多针对单一亚型,未充分考虑BTC亚型间的异质性,因此亟需对BTC不同解剖亚型的T细胞在单细胞分辨率上进行直接比较。

近日,来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院郑桐森教授/邰升教授联合哈尔滨医科大学肖云教授合作,在肿瘤学杂志Cancer Research 上发表了题为Mapping of the T Cell Landscape of Biliary Tract Cancer Unravels Anatomical Subtype-Specific Heterogeneity的文章。该研究团队通过单细胞和空间分析揭示了胆道癌不同解剖亚型中特异性的T细胞特征,识别出可能用于改善患者预后的独特免疫学特征,为精准治疗和免疫微环境研究提供了重要依据


课题组通过单细胞转录组(scRNA-seq)和单细胞TCR测序(scTCR-seq)分析了来自16例BTC患者的36个样本中的CD3+ T细胞,共鉴定出27个T细胞亚群,其中包括14个CD4+ T细胞亚群和13个CD8+ T细胞亚群。BTC不同解剖亚型共享27个T细胞亚群,以C2-CD4-Tcm和C18-CD8-Tem为主导,但各亚型之间存在显著差异。ICC中C10-CD4-activated Treg、C12-CD4-ISC和C25-CD8-ISC表现出较高的比例。ECC表现出较高的C6-CD4-Tfh、C7-CD4-Th1-like和C22-CD8-CXCL13+ Tex亚群,而GBC则以C4-CD4-Th17亚群为特征。功能得分富集分析显示,ECC表现出更多的T细胞耗竭特征,而ICC则呈现较强的免疫调节和干扰素响应信号。免疫检查点基因(如PDCD1、LAG3、HAVCR2和CTLA4)在ECC中高表达,提示ECC患者可能从免疫检查点抑制剂治疗中受益。scTCR-seq分析表明在不同胆系肿瘤亚型中表现出免疫组库的差异,如ICC的TCR克隆多样性较高,且C10-CD4-activated Treg和C9-CD4-resting Treg的克隆共享显著增加。这些结果表明,不同胆系肿瘤亚型展现出独特的T细胞免疫特征。

为了弥补单细胞测序中缺失的空间信息,课题组进一步收集了355例胆系肿瘤(BTC)患者的组织样本,并通过免疫组织化学染色分析了CD8+ T细胞的空间分布和密度。结果显示,ICC主要表现为免疫炎症表型,占41.1%;而ECC和GBC则主要表现为免疫排斥表型,分别占65.3%和50.5%。特别地,ECC表现出最低的沙漠型免疫表型且其CD8+ T细胞密度显著高于ICC和GBC患者。此外,考虑到三级淋巴结构(TLS)在癌症免疫中的关键作用,课题组进一步评估了ICC、ECC和GBC患者组织中TLS的成熟度和密度。结果表明,ECC亚型在TLS的成熟度和密度上显著高于ICC和GBC,特别是成熟的TLS在ECC中更为丰富。通过ICGC-BTC队列的数据分析,课题组发现ECC亚型的TLS得分最高,进一步证实了这一发现。这表明ECC呈现相对“热”的肿瘤特征。

为了解ECC中TLS状态的形成机制,课题组比较了ECC与其他解剖亚T细胞的差异,发现CXCL13在ECC的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞中表现出较高的表达。进一步分析显示,CXCL13与ECC中的TLS成熟相关,CXCL13高表达组的成熟TLS发生率显著高于低表达组(P < 0.05)。此外,CXCL13高表达组T细胞显示出较高的免疫耗竭评分、细胞毒评分和GEP评分。生存分析表明CXCL13高表达组患者表现出更长的总生存期,提示CXCL13可能成为ECC免疫治疗反应和预后的潜在标志物。

课题组进一步发现LGALS1在ICC中高表达,主要在C10-CD4-activated Treg细胞中表达,并且与Treg细胞的免疫抑制功能相关。并且LGALS1高表达组中,C10-CD4-activated Treg细胞的克隆扩增频率更高。生存分析表明LGALS1(编码Galectin-1)的表达与较差的患者预后相关。为了评估Galectin-1的治疗潜力,课题组在ICC小鼠模型中使用OTX008(一种选择性Galectin-1抑制剂)进行治疗。结果显示,OTX008显著抑制了肿瘤生长,并改善了肿瘤免疫微环境。治疗后Treg细胞显著减少,且GZMB+细胞数量增加,提示OTX008逆转了免疫抑制微环境,这为Galectin-1作为免疫治疗靶点提供了潜在依据。


总之,课题组通过单细胞分辨率分析了ICC、ECC和GBC中T细胞的转录组、TCR差异,以及免疫表型和三级淋巴结构(TLS)的空间分布,深入揭示了不同解剖亚型胆系肿瘤的免疫微环境特征。研究发现了潜在的治疗标志物和预后因子,并指出了免疫治疗患者分层中解剖位置的重要性,为精准治疗策略在BTC中的应用提供了新的见解。

原文链接:https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1173

制版人:十一


BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯



BioART战略合作伙伴

(*排名不分先后)

BioART友情合作伙伴
(*排名不分先后)

转载须知


【非原创文章】本文著作权归文章作者所有,欢迎个人转发分享,未经作者的允许禁止转载,作者拥有所有法定权利,违者必究。


BioArtMED
BioArt姊妹号。关注医学最前沿,提高科学新认知,聚焦人类大健康。
 最新文章