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肝细胞肝癌（简称“肝癌”）是全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗仍以手术切除为主。但手术之后，患者面临的转移和复发风险依然很高，这限制了他们的长期生存。郭玮教授团队经过长期研究，发现循环肿瘤细胞（CTCs）在肝癌的转移过程中扮演着关键角色，是控制肿瘤扩散的潜在靶点。CTCs一旦从原发肿瘤释放进入血液，它们就失去了原发肿瘤的免疫抑制微环境，成为免疫系统的易攻击目标。因此，能够逃避免疫系统监视的CTCs是推动肿瘤转移的核心因素。目前，肝癌CTCs如何逃避循环中的固有免疫细胞的杀伤机制尚不清楚，这使得临床干预难以实施。深入了解这一机制对于有效清除肝癌CTCs、降低肿瘤转移率、提高患者生存率至关重要。
血小板在肿瘤转移过程中扮演着关键角色，它们可能通过释放细胞因子、胞外囊泡或直接与肿瘤细胞相互作用来促进肿瘤的扩散。尽管已有体外实验探索了血小板与肿瘤细胞的相互作用，但临床证据尚显不足。本研究通过分析不同癌症类型的CTCs单细胞转录组数据，并运用多色免疫荧光技术，揭示了在肝癌、非小细胞肺癌和胰腺癌患者中，血小板粘附CTCs的现象普遍存在，比例分别约为70%、80%和60%。特别在肝癌患者中，血小板粘附型CTC亚群的数量增多与患者无瘤生存期和总体生存期显著缩短相关。这些发现揭示了血小板与CTCs直接粘附较为常见，且与肝癌的转移密切相关，为肝癌患者的预后评估提供了新的生物标志物。
图2 血小板粘附型CTC亚群与肝癌患者不良预后相关
肿瘤细胞表面的免疫检查点异常表达是其逃避免疫监视的关键机制。血小板粘附后的CTCs是否通过免疫检查点伪装自身以逃避NK细胞的攻击，这一点尚未得到充分研究。本研究在肝肿瘤类器官（PDOs）的体外模型、体内模型以及肝癌患者的临床样本中首次观察到，血小板粘附能显著提高CTCs表面的抑制性免疫检查点CD155的表达。通过构建干预血小板粘附和CD155表达的模型，研究团队证实了CD155在血小板粘附型CTCs免疫逃逸中的核心作用。此外，研究还揭示了血小板粘附通过激活FAK/JNK/c-Jun信号通路，促进肝癌细胞表面CD155表达的机制。这些发现表明，血小板粘附能够通过调节CTCs上的免疫检查点表达，进而逃避NK细胞杀伤，为肝癌CTCs的清除提供了新的治疗靶点。
图4 血小板粘附通过上调CTCs上CD155表达促进肿瘤转移
图5 阻断TIGIT与CD155结合可恢复NK细胞介导的细胞毒性
郭玮教授前瞻引领
本研究在泛癌临床样本中首次揭示了血小板与CTCs粘附的普遍性，并在单细胞水平上验证了其对肝癌患者预后和疗效监测的潜在指导价值。研究还发现了血小板诱导的CTCs 膜表面CD155高表达，这一新机制使CTCs能够逃避NK细胞的杀伤，而阻断CD155与TIGIT的相互作用能显著提高NK细胞清除循环中CTCs的能力。这些发现不仅拓展了我们对免疫治疗潜力的理解，而且强调了新型免疫治疗策略在肿瘤原发灶以外的血液循环中同样具有重要的治疗意义。
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DOI: 10.1097/HEP.0000000000000934
(PMID: 38779918)
郭玮，复旦大学附属中山医院检验科主任，博士、博士生导师、教授。中国医师协会检验医师分会副会长、中华医学会检验医学分会常务委员、上海市医学会检验医学专科分会候任主任委员、上海市医学会理事，《中华检验医学杂志》和《检验医学》副主编。近年来主持国家自然科学基金4项，参与完成“十二五”国家科技支撑计划子课题、国家科技重大专项课题多项，荣获2020年国家科技进步二等奖（参与）、2022年上海市科委临床检验质谱专业技术服务平台、2019年度上海市科学技术奖一等奖（参与）、2019年度华夏医学科技奖，获2020年度“国之名医・优秀风范”荣誉称号。获得国家专利授权41项。在国内外统计源期刊发表论文190余篇，以第一作者或通讯作者在Hepatology、Clinical Cancer Research、J Hematol Oncol、Clinical Chemistry等杂志上发表SCI 90余篇。主编、参编专著20部。
