在医学研究的殿堂，青年学者们犹如雏鹰展翅，清亮的声音响彻整个领域。他们以严谨的科学态度，扎实的基础知识，深入探索医学奥秘，为解决临床难题提供强有力的支撑。他们在实验室埋头苦干，在学术舞台上崭露头角，为医学进步贡献中国智慧。
医学博士/讲师/助理研究员
四川大学华西医院
吕梦媛， 中共党员，医学博士，四川大学华西医院实验医学科讲师、助理研究员。
学习工作经历：2014-2022年四川大学华西临床医学院本硕博连读，获医学博士学位。2022年至今为四川大学华西医院在职博士后。
主要研究方向：感染性疾病的分子诊断。
学术成果：近5年以第一作者（含共同）在Signal Transduct Target Ther、Adv Sci (Weinh)、Mol Ther Nucleic Acids、Int J Infect Dis等高水平杂志发表研究论文10余篇。主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金站中特别资助、四川省自然科学基金青年项目等多项国家级、省级课题。获国家发明专利2项。
探寻科研之路
01
绘制结核病相关剪接图谱，揭示UBE2B剪接作为潜在生物标志物及其调控机制
探索性能良好的诊断生物标志物一直是结核病领域的研究热点。其中，转录组分子因其检测成本低、重复性好、性能优异而备受关注。选择性剪接（AS）发生在95%以上的人类基因上，反映了转录本表达的变化，转录本之间的比例变化，以及相应蛋白功能或结构的变化。上述特征使得AS具有捕捉疾病相关微小信号的能力，保证了其作为生物标志物的灵敏度和特异度。然而，与结核病相关的AS尚未得到充分研究。本研究绘制了结核病相关AS图谱，挖掘了潜在的诊断生物标志物，并探究了该生物标志物的最佳临床应用范围。本研究进一步解析了结核病中目标标志物的调控机制，从剪接角度解析了结核分枝杆菌与宿主的相互作用。
图1 研究流程图
本研究展示了结核病相关AS图谱，并筛选出了4个具有作为诊断标志物潜在价值的事件[S100A8-内含子1-保留内含子、RPS20-exon1替代启动子（AP）、KIF13B-exon4跳跃外显子（SE）和UBE2B-exon7-SE]。基于大规模临床队列验证，发现后3种AS事件是结核病潜在的诊断标志物；基于上述事件构建的模型能够较好地实现对结核病患者的精准诊断。
亚组分析表明，UBE2B-exon7-SE不受混杂因素影响，具有相对稳定的诊断性能。进一步地，本研究通过体外实验发现热灭活结核分枝杆菌可通过抑制SRSF1表达调控UBE2B-exon7-SE。
图2 SRSF1在结核病中对UBE2B-exon7-SE的调控
综上所述，AS广泛参与了结核分枝杆菌与宿主的相互作用。UBE2B-exon7-SE具有作为结核病诊断生物标志物的重要价值。
该研究发表于Signal Transduct Target Ther。
02
基于单细胞测序技术解析结核病相关的外周血T细胞免疫功能变化
目前，已有研究提出宿主免疫细胞比例和细胞状态对于结核病的发生发展起决定性作用，而免疫细胞比例、状态等均与细胞功能密切相关。系统性探究结核病患者外周血免疫细胞功能变化对于解析疾病表型差异，实现结核病精准诊疗具有重要意义。
本研究前瞻性招募4例初诊未治结核病患者和4例健康对照者，对其外周血单个核细胞（PBMC）样本进行单细胞转录组测序和单细胞表面抗体测序。在细胞比例方面，结核病组免疫抑制性（CD4+调节性T细胞）和非免疫抑制性T细胞（其他T细胞亚型）的比例高于健康对照组。此外，本研究分别纳入包含5个样本的独立单细胞测序数据集和包含80个样本的群体测序数据集，对上述结果进行验证，也得到了一致性结果。初步功能富集分析提示在结核病患者的T细胞中，炎症相关通路受到明显抑制。例如，有研究提示功能性CD4+T细胞应答对于遏制感染期间CD8+T细胞耗竭至关重要。而在本研究中，结核病患者CD4+幼稚T细胞、CD4+调节性T细胞和CD4+记忆T细胞的干扰素-γ应答能力受到明显抑制。而来源于结核病患者CD8+效应T细胞和CD8+效应记忆T细胞中耗竭相关基因LAG3表达显著增加，提示结核病患者的T细胞功能受损。
图3 结核病患者及健康对照者外周血T细胞免疫图谱
本研究进一步明确了T细胞功能受损情况，发现相较于健康对照组，结核病组的幼稚细胞具有较低的幼稚能力评分。在毒性和记忆能力评分中，也观测到类似现象。但在免疫调节能力评分中，两组调节细胞的得分未见明显差异。上述结果在两个独立验证队列中得到验证。
图4 结核病相关的外周血T细胞功能评分变化
本研究发现结核病患者T细胞的免疫正向调节能力（幼稚、毒性和记忆能力）受到抑制，而免疫负向调节能力（调节能力）未出现明显改变。这一研究揭示了结核病患者T细胞功能变化的具体情况，强调了免疫治疗对于抗结核治疗的价值。
相关研究发表于Adv Sci (Weinh)。
团队展示
四川大学华西医院实验医学科
四川大学华西医院实验医学科于2003年整合组建成立，是我国最先实现临床检验所有专业全面整合并提供临床各项检验的科室，成为国内首家整体通过美国病理学家学会认可的临床医学实验中心，于2010年以优异的成绩获评中华人民共和国卫生部（现中华人民共和国国家卫生健康委员会）临床重点检验专科，在复旦大学中国最佳医院排行榜检验专科综合排名位列前3。
本科室率先在国内建立了药物基因及药物浓度个体化药效分析平台、结核杆菌感染性疾病诊断个体化平台、人类免疫缺陷病毒（HIV）初筛、确证及核酸检测技术平台等多个实验室检测技术平台；开展国内覆盖面最广、样本量最大的特色诊疗项目，日均标本量3万余份。
本科室在完成临床工作的同时，也积极开展临床研究。近年获得国家级及省部级课题近百项，在国内外各级期刊发表论文数百篇，先后有80余人次参与国际学术交流，搭建了与梅奥医学中心、美国克利夫兰医学中心、荷兰伊拉斯姆斯医学中心等的国际合作平台。2023年，在检验医学领域本科发表的SCI论文影响力位列全球医院检验科第5位（检验医学网统计）。
END
编辑：陈玮嘉 审校：张耀元
